β-arrestin是GPCR信号通路中的重要调节因子,GPCR被G蛋白偶联受体激酶(GRK)磷酸化后,招募β-arrestin结合,介导受体内吞和脱敏,终止G蛋白信号。此外,还激活非经典通路如ERK、JNK激酶级联反应(如CXCR4受体促进肿瘤转移)以及与AP2等衔接蛋白结合,调控膜运输和信号复合物组...
β-arrestin是GPCR信号通路中的重要调节因子,GPCR被G蛋白偶联受体激酶(GRK)磷酸化后,招募β-arrestin结合,介导受体内吞和脱敏,终止G蛋白信号。此外,还激活非经典通路如ERK、JNK激酶级联反应(如CXCR4受体促进肿瘤转移)以及与AP2等衔接蛋白结合,调控膜运输和信号复合物组装。 GPCR与疾病的关系 GPCR家族在人体内分布广泛...
GRK(G蛋白偶联受体激酶)和β抑制蛋白两个蛋白家族在这些调控环节中起关键作用。GRK特异性地磷酸化受体,进而促进抑制蛋白的结合,在空间上抑制了GPCR与其各自的G蛋白的偶联,即受体脱敏,并通过网格蛋白包被将受体内化。通过调节GPCRs的数量和功能状态,GRK在调控GPCR介导的信号转导中发挥了至关重要的作用。GPCR也是一个重...
下图,激活的GPCR也可以通过抑制蛋白发出信号。G蛋白偶联受体激酶(GRK)对受体c端尾部的磷酸化促进了抑制蛋白(Arr)的募集和激活,这包括通过与网格蛋白衔接蛋白2 (AP2)复合物的相互作用和细胞外信号调节激酶(ERK)的激活进行内吞作用。(C)不同配体的功效。(d)偏倚激动剂优先刺激G蛋白和抑制蛋白中的一种途径。 常见...
在GPCR药物研发过程中,外源性激动剂会导致GPCR构象变化,随之胞内GRK识别激活受体,细胞内丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化。此外,第二信使调节的激酶也可以参与GPCR磷酸化,包括激酶A和C以及其他丝氨酸/苏氨酸激酶。磷酸化还会增加GPCR与β-arrestin的相互作用,从而触发第二波信号传导。
其他Gq偏置类似物显示出功能的增强而不是功能的丧失,比AngII更有效地刺激Gq,但与AngII相比却可以激活β-抑制素途径。这些和其他GPCR的类似观察结果表明,G蛋白介导的和GRK/β-阻滞蛋白介导的反应可以在一定程度上被差异调节。【9】 图10.变构调节剂对GPCR信号偏倚的影响 【10】...
1）选择合适的研究对象。不同的GPCRs与GRKs的结合能力不同，作者首先通过建立Tango assay平台，用于评估受体与GRK之间的相互作用强弱，继而通过大量筛选，发现NTSR1是与GRK2相互作用最强的受体，因此选择NTSR1作为研究对象。图2 Tango assay的部分筛选结果。所有受体均使用内源性配体激活或者使用PBS作为对照，配体的使用...
β-arrestin是GPCR信号通路中的重要调节因子,GPCR被G蛋白偶联受体激酶(GRK)磷酸化后,招募β-arrestin结合,介导受体内吞和脱敏,终止G蛋白信号。此外,还激活非经典通路如ERK、JNK激酶级联反应(如CXCR4受体促进肿瘤转移)以及与AP2等衔接蛋白结合,调控膜运输和信号复合物组装。
在GPCR药物研发过程中,外源性激动剂会导致GPCR构象变化,随之胞内GRK识别激活受体,细胞内丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化。此外,第二信使调节的激酶也可以参与GPCR磷酸化,包括激酶A和C以及其他丝氨酸/苏氨酸激酶。磷酸化还会增加GPCR与β-arrestin的相互作用,从而触发第二波信号传导。
下图,激活的GPCR也可以通过抑制蛋白发出信号。G蛋白偶联受体激酶(GRK)对受体c端尾部的磷酸化促进了抑制蛋白(Arr)的募集和激活,这包括通过与网格蛋白衔接蛋白2 (AP2)复合物的相互作用和细胞外信号调节激酶(ERK)的激活进行内吞作用。(C)不同配体的功效。(d)偏倚激动剂优先刺激G蛋白和抑制蛋白中的一种途径。