重要的是,NLRP3炎症小体介导的小胶质细胞焦亡在蛛网膜下腔出血、脑缺血/再灌注损伤和脊髓损伤的发病机制中起到关键作用。尽管小胶质细胞焦亡在不同的神经炎症相关疾病中反复被描述,其在CVST中的潜在机制尚未完全阐明。最近的证据表明,cGAS-STI...
衰老小胶质细胞的超分辨率成像证实了线粒体外膜附mtDNA核仁在细胞质中的显著积累,而年轻小胶质细胞的细胞质中基本上不存在这种积累(图3h)。 为了探索异常mtDNA是否会导致衰老小胶质细胞的炎症表型,用VBIT-4(一种VDAC寡聚化抑制剂)对衰老的...
进一步通过单细胞RNA测序分析表明,mg-CgasR241E小鼠的微胶质细胞分为三个不同的转录状态,这些状态与与衰老和神经退行性疾病相关的亚型相对应。此外,cGAS的激活还导致星形胶质细胞和少突胶质细胞产生IFN相关的转录变化,而神经元的转录变化较小(图5)。这说明在没有其他触发器的情况下,cGAS单独足以促使微胶质细胞转变为...
从老年小鼠大脑中分离出的初级小胶质细胞在先天免疫基因表达上具有类似的增加。因此,作者认为STING在脑衰老中的神经退行性作用与小胶质细胞有关。 为了研究小胶质细胞内的STING反应,作者观察了磷酸化的STING (Ser365;pSTING)是海马区STING活动的直接标志。相对于幼龄小鼠,年老的海马和大部分的pSTING信号富集来源于IBA...
类似地,用STING抑制剂H-151处理的衰老小鼠在力量和记忆测试中表现更好。这伴随着海马区微胶质增多和神经元密度的增加。cGAS-STING的激活被认为是由mtDNA驱动的,因为衰老的微胶质细胞线粒体形态异常且细胞质中mtDNA的数量增加。 这些研究共同表明cGAS在衰老和炎症衰老中起着关键作用,并指出cGAS-STING途径是作为早衰症...
年老小鼠小胶质细胞中的线粒体形态出现异常，线粒体DNA也被释放到胞质中，激活了cGAS-STING通路。除了cGAS-STING通路以外，其他炎症信号通路也被报道能够参与到衰老相关的神经退行性病变，但哪条通路是主要诱因，cGAS-STING的单独激活能否引起相关的神经病变仍值得进一步细究。研究团队构建了小胶质细胞中cGAS诱导性自激活...
这项新的研究发现,激活 STING 蛋白会触发大脑第一线防御免疫细胞---小胶质细胞---的特定基因活动模式。这些基因激活模式与小胶质细胞在阿尔茨海默病和衰老等不同神经退行性疾病中产生的基因激活模式相匹配。 cGAS/STING激活的小鼠大脑中的小胶质细胞激活。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06373-1。
这一发现为进一步在细胞水平上研究干扰素调节因子 7的功能奠定了基础。随后,在BV2小胶质细胞中应用不同浓度的MPP+进行干预,以模拟帕金森病相关的神经炎症环境。结果显示,干扰素调节因子 7的表达在MPP+处理的BV2细胞中显著上调,同时还观察到炎症因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的表达增加。这进一步证实了干扰素调节因子...
接下来,研究者为了进一步探究Tryp靶向cGAS/STING/NF-κB通路是否可以在体内促进小胶质细胞向M2型极化,构建了以继发性炎症为特征的脊髓损伤夹闭模型。首先,通过蛋白免疫印迹确认了Tryp可使小鼠脊髓内cGAS/STING/NF-κB通路受到抑制(图3A, B, G, H),并通过免疫荧光染色分析发现SCI后第3天脊髓小胶质细胞中cGAS-STING...
小胶质细胞在 AD 中具有双重作用,既能通过吞噬作用清除 Aβ,也可能促进 Aβ 的病理传播。在 AD 中,小胶质细胞被认为是 cGAS - STING 通路激活的主要贡献者,其激活状态与 cGAS - STING 通路密切相关。不同的小胶质细胞表型,如传统的 M1 和 M2 表型,以及干扰素反应性小胶质细胞(IRM)、疾病相关小胶质细胞(DAM...