最近的证据表明,cGAS-STING轴在应对胞质DNA刺激时,参与了NLRP3炎症小体的激活以及GSDMD触发的小胶质细胞焦亡。然而,CVST后cGAS-STING轴、NLRP3炎症小体和小胶质细胞焦亡之间的相互作用仍需进一步确定。 在本研究中,我们展示了cGAS-STING轴在CVS...
研究人员通过体外细胞衰老模型证实了mtDNA在触发cGAS依赖性微胶质细胞炎症反应中的作用,显示了mtDNA在老龄微胶质细胞中引发炎症反应的作用,并定义了cGAS-STING激活在衰老和细胞衰老过程中的分子模型。 为了研究cGAS-STING通路在微胶质细胞中的作用,研究人员生成了Tmem119-creERT2-CgasWT/R241E小鼠(mg-CgasR241E),该小...
在衰老小鼠的大脑中,研究发现STING的激活会触发反应性小胶质细胞转录状态、神经变性和认知能力下降。受到干扰的mtDNA会在衰老小胶质细胞中引发cGAS活性,这也是cGAS-STING信号传导参与衰老大脑的机制。对cGAS功能获得性小鼠模型的小胶质细胞和海马...
年老小鼠小胶质细胞中的线粒体形态出现异常，线粒体DNA也被释放到胞质中，激活了cGAS-STING通路。除了cGAS-STING通路以外，其他炎症信号通路也被报道能够参与到衰老相关的神经退行性病变，但哪条通路是主要诱因，cGAS-STING的单独激活能否引起相关的神经病变仍值得进一步细究。研究团队构建了小胶质细胞中cGAS诱导性自激活...
具体来说,该研究发现,来自受干扰线粒体的胞质DNA激活了衰老的小胶质细胞(大脑中的主要免疫细胞)中的cGAS-STING信号通路。这一观察结果与早期的发现一致,即cGAS-STING通路参与激活神经炎症反应。 激活cGAS-STING信号通路促进了老年小鼠的低度炎症和功能下降
cGAS-STING 通路是如何在小胶质细胞被激活的?作为胞质DNA的传感器,cGAS可能被线粒体或细胞核DNA泄漏激活。研究人员发现,tau被吞噬后存在于线粒体和溶酶体中, tau纤维可以触发mtDNA释放到胞质中。通过耗竭mtDNA,tau诱导的干扰素反应会削弱,削弱程度与mtDNA浓度呈剂量依赖性。
Ablasser 和她的同事们以前的研究已发现,cGAS/STING 与许多生物过程有关,包括细胞衰老。在此基础上,他们研究了它是否可能导致衰老过程中免疫反应不适应。 这项新的研究发现,激活 STING 蛋白会触发大脑第一线防御免疫细胞---小胶质细胞---的特定基因活动模式。这些基因激活模式与小胶质细胞在阿尔茨海默病和衰老等不...
紧接着研究人员又重点了解 cGAS-STING 通路对大脑衰老的影响,发现海马实质的组织病理学检查显示老年小鼠中有小胶质细胞增生,在STING抑制后减少。 此外,STING 抑制可以保护小鼠免受海马 CA1 区域神经元的损失,并增加局部突触素水平。与老年野生型小鼠相比,老年STING1敲除小鼠的海马区小胶质细胞积累减少,神经元密度增加。
这项新的研究发现,激活 STING 蛋白会触发大脑第一线防御免疫细胞---小胶质细胞---的特定基因活动模式。这些基因激活模式与小胶质细胞在阿尔茨海默病和衰老等不同神经退行性疾病中产生的基因激活模式相匹配。 cGAS/STING激活的小鼠大脑中的小胶质细胞激活。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06373-1。
总的来说,Ablasser 团队的这项研究成果确定了 cGAS-STING 通路是衰老相关炎症的重要驱动因素,明确了小胶质细胞 cGAS-STING 通路在衰老相关神经退行性病变中发挥的作用,并指出 STING 抑制剂有可能是神经退行性疾病的治疗方案。 目前研究进展表明 STING 在很多研究领域中都发挥着重大作用,比如抗病毒和肿瘤免疫逃逸、自身...