图1.5 倍癌霉素-PBD 异二聚体-连接子和ADC在专利中的结构示意图 4.2 通过蛋白酶可裂解连接子连接到PBD胺的ADC 将倍癌霉素-PBD二聚体连接到连接子的另一个位置是PBD的N10位置。这种有效载荷-连接子的例子如24所示(图1.5),其中瓜氨酸在连接子中...
西雅图遗传学使用SGD1882的苯胺作为附着点,模仿可切割连接子中常用的PAB单元,释放自由的PBD有效载荷。StemCentrx与Spirogen合作,利用PBD的N-10位置连接一个氨基甲酸酯的连接子。同样的氨基甲酸酯键也被Immunogen用于结构相似的吲哚氯苯偶氮卓二聚体(IBD)有效载荷。他们还报道了同一类IBD的...
PBD的二聚体形式与DNA的作用面积更大,可与鸟嘌呤形成两个共价键将DNA固定的更加牢固,形成高度细胞毒性的DNA链间交联并导致细胞死亡,对多种肿瘤细胞的有效抑制浓度可达皮摩尔级别。鉴于此,PBD逐渐被用作新型ADC的有效载荷,成为地位仅次于澳瑞他汀类毒素和美登素后的第三个新兴毒素。 PBD二聚体的人血浆蛋白结合率约...
目前,已获批ADC所使用的有效载荷包括了3种DNA损伤剂(2个calicheamicin, 1个pyrolobenzodiazepine dimer (PBD)和2个拓扑异构酶抑制剂),2种微管抑制剂(4个aurisatins和2个maytansinoids)和1种细菌毒素,前两者是现在临床试验中最常选择的有效载荷,但其他类型的有效载荷也在开发中。根据作用机制可大致分为如下几类:靶向...
DHES0815A与HER2(与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合位点不同)结合、内化和溶酶体介导的裂解后,载药PBD-MA释放出来,导致HER2表达的肿瘤细胞发生DNA链断裂、细胞周期停滞和细胞死亡[66]。体外和体内研究分别证实了DHES0815A对HER2表达的子宫浆液性癌(USC)细胞系和异种移植模型的生长抑制作用和潜在的抗肿瘤活性。在HER2...
亲水性linker还可以用于平衡某些细 胞毒性有效载荷（如PBD）的高疏水性，具有疏水性有效载荷的ADC通常易于聚集。 总的来说，目前ADC药物经历了三代更替，第一代基本已经不用了。第二代的代 表是T-DM1，第三代的代表是DS-8201。第三代ADC具有更低的毒性和更高的抗癌活 性以及更高的稳定性，使患者能够接受更好...
ADC 设计中使用的新有效载荷之一是吡咯并苯二氮卓类 (PBD)。PBD 属于具有抗菌或抗癌特性的天然产物，由几种放线菌产生，是序列选择性 DNA 烷基化化合物。PBDs杀死癌细胞的作用方式是与癌细胞DNA的特定靶标结合和交联。因此，这可以防止肿瘤细胞的增殖而不会使其 DNA 螺旋变形，从而潜在地避免出现耐药现象。一些...
大多数ADC使用微管抑制剂有效载荷(~54%),其次是DNA损伤剂(10%)和拓扑异构酶I抑制剂。约22%的ADC未披露有效载荷。在微管抑制剂ADC中,aurestatins占比最高,其次是maytansines。在DNA损伤有效载荷类别中,PBD占临床活跃ADC的约50%。 临床活性ADC靶向的癌症抗原中,约16%靶向血液肿瘤抗原、约80%靶向实体肿瘤抗原。活跃...
此外,在临床前研究中,由半胱氨酸工程抗体和PBD(使用新型自燃二硫键连接子)组成的ADC显示出改善的安全性特征(降低毒性),且疗效相当,表明其可潜在增加ADC的治疗指数。 1.1 与连接子-药物不稳定性相关的ADC毒性 中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数降低)是ADC的一种重要的非靶点依赖性DLT,由于血浆中可裂解连接子不稳定...
该药从韩国biotech——LegoChem引进，在之前关于基石药业的文章中，对该家韩国药企的ConjuAll偶联技术（异戊二烯）有过一定的介绍：针对目前ADC毒性最强的毒性PBD涉及前药，大大减少其在体循环中释放的毒性，使其毒性在肿瘤细胞得以释放。该药的DAR值为2。（图片来源：公众号川流峰）在本次ASH会议上，该药将其在血液...