当前已上市的ADC药物中，ADC Therapeutics开发的loncastuximab tesirine-lpyl（Zynlonta）是一种靶向CD19的ADC药物，由人源化IgG1κ mAb与SG3199偶联组成。其中，SG3199是一种细胞毒性PBD二聚体烷化剂，是 PBD通过C-8位彼此相连所组成的PBD二聚体形式。与单个PBD相比，PBD二聚体与DNA的作用面积更大，可与鸟...
Zynlonta是第一款使用PBD类Payload的上市ADC产品,由ADC Therpaeutics公司开发。PBD二聚体具有作为ADC载荷的潜力,例如以PBD为载荷设计的靶向ROR1的ADC CS5001,在多种表达ROR1的肿瘤细胞系中表现出很强的选择性,并在血液和实体瘤异种移植小鼠模型中表现出显著的体内抗肿瘤活性,目前正在进行临床试验。 Duocarmycin:Duo...
他们还报道了同一类IBD的不同方法,其中一个取代的苯环被用作两个IBD单体的C8/C8'位置之间的连接物。 以类似的方法,Spirogen和Genentech设计了一种碘苯连接的PBD,允许在过渡金属催化反应中引入不同的连接子。通过使用Sonogashira偶联、Buchwald–Hartwig...
（2）DNA损伤剂（45项）：直接与DNA结合，造成其损伤，进而抑制肿瘤细胞增殖，如倍癌霉素（PBD）和卡奇霉素，分别通过烷基化或自由基损伤DNA。在临床项目中停止状态比例较高，尤其是PBD接近70%，主要是其活性太强。（3）拓扑异构酶抑制剂（18项）：拓扑异构酶可调控和修复DNA超螺旋，其抑制剂阻断修复功能，导致DNA...
然而,所谓的“第一代ADC”并不成功,主要原因在于“第一代ADC”靶向性较差,且化疗药物本身的活性不够强,导致疗效不够理想但毒性并不低;一些高毒性的化合物由于毒性太大不能作为药物单独使用,但却可能作为ADC药物的有效载荷(Payload)。随着ADC药物临床上逐渐成功,同时ADC药物和免疫检查点抑制剂联合用药大有取代化疗...
有效载荷(payload)是ADC发挥肿瘤杀伤作用的重要武器,其作用机制很大程度上决定了ADC药物的性能,而其活性和理化性质对抗肿瘤疗效也有直接影响,因此其重要性不言而喻。在日趋成熟的技术驱动下,有效载荷已经历了三代创新,从第一代ADC使用的细胞毒性载荷如甲氨蝶呤(Methotrexate)、长春花碱(Vinblastine)和阿霉素(Doxorubici...
PBD和DNA形成的加和物会导致复制叉失速,细胞停滞在G2-M期,最终引起细胞凋亡。PBD的结合对DNA造成很小的形变,不容易引起DNA修复,因此PBD毒性很强。Zynlonta是第一款使用PBD类Payload的上市ADC产品,由ADC Therpaeutics公司开发。 图9 代表性PBD类Payload 图片来源:康橙投资...
PBD和DNA形成的加和物会导致复制叉失速,细胞停滞在G2-M期,最终引起细胞凋亡。PBD的结合对DNA造成很小的形变,不容易引起DNA修复,因此PBD毒性很强。Zynlonta是第一款使用PBD类Payload的上市ADC产品,由ADC Therpaeutics公司开发。 图9 代表性PBD类Payload 图片来源:康橙投资...
以类似的方法,Spirogen和Genentech设计了一种碘苯连接的PBD,允许在过渡金属催化反应中引入不同的连接子。通过使用Sonogashira偶联、Buchwald–Hartwig偶联或叠氮化物-炔烃点击反应,分别获得炔烃、哌嗪或三唑连接的连接子有效载荷共轭物。 杜卡霉素 杜卡霉素是一种强大的细胞毒性物质,通过其高活性的环丙烷环与DNA的小凹槽结...
与ADC中起效成分payload需要进入细胞内发挥药效不同，放射性核素无需进入细 胞内，只要靠近肿瘤细胞就可以发挥杀伤作用，因此一个核素可以同时对多个肿瘤细 胞进行杀伤作用。 自2016年以来，FDA批准了近10款RDC产品，其中8为诊断药物，2款为治疗药物， 均来自于诺华。2018年，诺华首款RDC药物Lutathera（靶点为SSTR）...