前言 抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC由三个主要部分组成:负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体,负责杀死癌细胞的药物有效载荷,...
辉瑞的Mylotarg(AcBut Linker)使该策略取得了最早的临床成功。在其开发过程中,测试了一系列含肼的Linker在pH 4.5和pH 7.4的稳定性,并在小鼠体外和体内作为ADC的一部分使用,在pH 7.4稳定,在pH 4.5不稳定的Linker提供了最有效的ADC。这种Linker有效载荷也适用于Besponsa。 除了上述氢酮键外,Trodelvy使用的碳酸盐linke...
Tivdak®、Aidixi®、Lumoxiti®、Zynlonta®、Enhertu®均使用组织蛋白酶B裂解的多肽Linker,其中对氨基苄基氨基甲酸酯(PABC)用作自降解间隔子,其在蛋白水解后自发进行1,6-消除,释放Payload、CO2和氮杂醌甲基化物(图4);PABC保持独立于Payload的酶活性,增加了该中多肽Linker的适用范围。
Linker 在偶联药物中的重要性 所谓linker，是ADC设计中必不可少的组件，是连接抗体和有效载荷的化学桥梁，其核心作用归根到底只有一点，即“确保偶联药物在血液循环中保持稳定，并在肿瘤细胞内化时有效地释放有效载荷”。也正是因为有了linker，使得原有“靶向载体”效力较低与“有效载荷”高毒性副作用的缺点得以被补偿...
但是,对于ADC产业而言,无论是不可裂解型linker,还是可裂解型linker抑或或是酸裂解型linker与酶裂解型linker都没有严格意义上的最优技术,一切linker设计的要求,都在强调“可控性”三个字,只有严格遵循最初设计的理念,并根据不同应用场景,不同的有效载荷与靶向载体组合形...
理想的linker是ADC实现高效与安全平衡的关键所在，它需具备以下三大核心特质：卓越稳定性：在血液循环的严苛环境中保持高度稳定，而一旦进入肿瘤细胞内部或周边区域，又能迅速释放其携带的活性payloads。高效释放性：当ADC精准抵达肿瘤靶标时，linker需具备迅速裂解并释放毒性分子的能力，以发挥治疗作用。优异水溶性：避免...
1. 酸裂解型linker 酸可裂解型linker是利用肿瘤环境与血液循环之间的PH差异,在pH 7.4的生理条件下保持循环稳定性,却能在PH(4.0-5.0)的肿瘤微环境下有效释放,历史上第一款 ADC药物 Mylotarg(麦罗塔)采用的就是该项技术,由卡奇霉素通过一个包含腙键的酸可裂解Linker与Gemtuzumab偶联而成,虽然该类型ADC其最终平均药物...
抗体偶联药物(ADC)是将具有靶向性的抗体和具有细胞毒活性的毒素小分子(payload)通过化学连接子(linker) 连接到一起组成的一个较为复杂的分子。近年来,人们对payload和linker的研究逐步深入,并且取得突破性进展。以Enhertu(DS-8201)为代表的ADC更是突破人们对传统ADC的理解,并大幅提高临床的治疗效果,成为重磅级的产...
Fig.1 ADC中linker的主要构成[1] 临床上与抗体部分 连接头的使用情况 在ADC领域,N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS ester)接头应用较为早期,它可以与抗体上裸露的赖氨酸进行随机偶联,一个抗体上通常包含着80-90个赖氨酸残基,然而这也会产生一些问题:一是生成的抗体偶联物不均一 ,二是与赖氨酸的随机偶联若是发生在抗体...
连接子( Linker )是将细胞毒性荷载与单克隆抗体相连接的化学结构。从成本和生产难度考虑,连接子首先要易于与抗体和荷载进行连接,此外,建立的这种共价连接既需要在循环系统中保持稳定,又需要在靶细胞的内吞作用之后容易被水解从而释放药物有效组分。此外,连接子虽然不长,但是也会一定程度的影响ADC药物的药效学和药代动...