为探究草酸性肾病的发病机制,许艳芳教授团队构建了草酸盐诱导的急性肾损伤小鼠模型,发现敲除坏死样凋亡的核心信号分子ZBP1/RIPK3/MLKL能显著逆转小鼠肾脏损伤。在机制上,作者发现草酸钙刺激肾小管上皮细胞诱导氧化应激致线粒体损伤释放Z-m...
正常情况下，ZBP1的激活有助于清除感染源并维持机体稳态，但其过度激活会导致大量促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）的释放，并通过RIPK3-MLKL通路诱导坏死性细胞死亡，最终引发严重的组织损伤和系统性炎症失控。目前，抗炎策略多集中于抑制ZBP1的下游分子（如RIPK3、MLKL），但无法根本阻止ZBP1的异常激活，且可能...
据报道,ZBP1 是介导 PANoptosome 形成的上游效应物,而 PANoptosome 则执行 PANoptosis。在本研究中,作者发现 LPS 和 rmCIRP 在 MPVECs 中诱导 ZBP1 与 RIPK3 显著共定位,表明 ZBP1 PANoptosome 复合物组装的启动。而RIPK3的缺失...
此外，作者发现虽然RIPK3缺失无法对Adar1mZα/-小鼠的病理表型进行抑制，ZBP1敲除或者RIPK3敲除却能够延迟Adar1-/-Mavs-/-小鼠的产后致死表型。这表明ZBP1可以通过RIPK3依赖或非依赖的双重机制在不同程度ADAR1功能缺陷的小鼠模型中诱发病理表型。该研究不仅为ADAR1突变引起的Aicardi-Goutières综合征的治疗提供了新...
激活的信号通路可导致细胞发生凋亡，通过激活胱天蛋白酶级联反应，使细胞发生形态学改变和 DNA 断裂等凋亡特征性事件。而在另一些情况下，ZBP1 也可介导细胞坏死，特别是在凋亡通路受阻时，ZBP1 可通过激活 RIPK3 - MLKL 信号轴，引发细胞坏死，这种坏死性凋亡在对抗病原体感染和维持组织稳态中具有重要意义。
研究进行到这里,机制已经逐渐清晰。zRNA结合ZBP1使其活化,ZBP1进一步激活RIPK3,MLKL导致核膜破裂,染色质溶出。细胞发生坏死。 但RIPK3还参与RIPK1-FADD-caspase轴介导的细胞凋亡。那么核膜破裂是否和细胞凋亡有关呢? 结果表明凋亡抑制剂zVAD并不能保护流感病毒感染MEF细胞的核膜破裂,而RIPK3抑制剂GSK872却能有效保护...
总之,这些结果表明,虽然 RIPK3 的激酶活性决定了坏死性凋亡的激活,但其支架功能在 SARS-CoV-2 感染期间介导了炎症信号传导。 为了研究 ZBP1-RIPK3 触发的炎症反应的调节机制,作者用 FLAG 标记的全长 ZBP1 (ZBP1) 或删除 Zα2 域或 RHIM 域的 ZBP1 截断突变体 (ZBP1-∆Zα2) 重建 ZBP1 KO Calu-...
在经高脂喂养的脂肪肝小鼠中,Zbp1基因的敲除显著抑制了RIPK1的活化,并降低了细胞凋亡和炎症反应,从而减轻了IRI造成的损伤。然而,在正常小鼠中,Zbp1的敲除并未产生明显效果。同时,Ripk3和Trif的敲除在两组中均未观察到显著影响。 进一步的转录组测序分析显示,在Zbp1敲除组中,多种炎症信号通路均呈现显著下调。此外...
目前,抗炎策略多集中于抑制ZBP1的下游分子(如RIPK3、MLKL),但无法根本阻止ZBP1的异常激活,且可能干扰其他生理功能。因此,直接调控ZBP1成为关键挑战,而现有的小分子抑制剂和传统PROTAC在降解ZBP1及提高选择性方面仍存在较大局限。 南开大学刘书琳研究员团队近日开发出一项创新技术——共价靶向蛋白降解分子(C-PROTAC)...
总体而言,上述结果表明,当 caspase -8 活性被抑制时,内源性配体与 ZBP1 通过 Zα结构域的识别会触发 RIPK3 -MLKL 介导的细胞坏死,这一机制对 FADD IEC-KO 小鼠结肠炎的发展至关重要。 先前的研究表明 ZBP1 通过其 Zα域可以感知病毒,但也可以感知内源性 RNA。为了评估 ZBP1 是否通过其 Zα域结合细胞双...