ZBP1 识别并结合这些 Z - DNA 后，可激活下游的免疫信号通路，如通过 RHIM 结构域招募并激活受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）和 RIPK3，进而引发细胞炎症反应和细胞程序性死亡，以清除被病毒感染的细胞，限制病毒的复制和传播。
ZBP1可以同时诱发RIPK3依赖的FADD-Caspase-8介导的细胞凋亡（apoptosis）和MLKL介导的程序性细胞坏死（necroptosis）【7】。然而Ripk3-/-、Mlkl-/-、Fadd-/-Mlkl-/-、Fadd-/-Ripk3-/-和Ripk1mR/mRMlkl-/-等突变均无法挽救Adar1mZα/-小鼠的病理表型，这表明ZBP1促进致病性I型干扰素应答既不依赖于FADD-...
结果表明,Mlk1-/-MEF s中的2×FV-ZBP1激活诱导了RIPK1依赖性的NF-κB靶向CCL2和CCL7的上调,而不是经典ISG IFIT1的上调。总之,这些数据表明,在ADAR1改变或耗尽后,caspase 8可抑制ZBP1和RIPK1依赖性炎症转录程序。AdarP195A/p150null::Ripk3−/...
这些数据表明了一个模型,其中RIPK1和RIPK3与两个DNA传感器形成基础复合物,然后在有Z-DNA配体的情况下组装更大的ZBP1-cGAS-RIPK1-RIPK3复合体。 在STAT1的反式激活结构域中丝氨酸727的磷酸化是完全激活其转录活性所必需的,并由多种激...
RIPK1-/-不能阻止病毒感染后的宿主细胞核膜破裂,细胞死亡,而RIPK3-/-和MLKL-/-则能够明显抑制这一过程。最重要的是,无论针对MEF细胞膜外诱导发生Apoptosis还是Necroptosis,细胞核均表现出一般的状态(见开头表格),观察不到特殊的核膜破裂现象,更说明了核膜破裂并不依赖于RIPK3参与的Apoptosis。(图7)...
在经高脂喂养的脂肪肝小鼠中,Zbp1基因的敲除显著抑制了RIPK1的活化,并降低了细胞凋亡和炎症反应,从而减轻了IRI造成的损伤。然而,在正常小鼠中,Zbp1的敲除并未产生明显效果。同时,Ripk3和Trif的敲除在两组中均未观察到显著影响。 进一步的转录组测序分析显示,在Zbp1敲除组中,多种炎症信号通路均呈现显著下调。此外...
综上所述,这些结果表明 ZBP1 感应内源性 Z-NA 并激活细胞核中的 RIPK3,从而诱导细胞死亡的发生。尽管 LMB 处理触发 ZBP1 激活的确切机制尚不清楚,但阻断核转运可能导致 Zα配体在核内积累。 另外,抑制核输出可能保护 ZBP1-RIPK3 复合物免受细胞质中 RIPK1 -FADD-CASP8 信号的负调节作用。
ZBP1介导的Z-RNA感知发生在病毒感染的后期,在病毒复制之后,ZBP1通过RHIM结构域,与RIPK1和RIPK3激酶相关联。ZBP1-RIPK3复合物激活caspase-8依赖性细胞凋亡和 MLKL介导的坏死性凋亡。此外,ZBP1通过RIPK3-caspase-8轴调节NLRP3炎症小体的激活以介导细胞焦亡、IL-1β 和IL-18的分泌。(如图2)ZBP1介导的细胞死亡...
与此相一致的是,在用半胱天冬酶抑制剂处理过的或者表达Ripk1mR/mR的成纤维细胞中,功能性Zα结构域是ZBP1诱导的坏死性凋亡所必需的。 抑制核输出触发了细胞核中RIPK3的Zα依赖性活化,从而导致细胞死亡,这表明ZBP1可能识别细胞核中的Z型核酸。 这些研究人员发现ZBP1以Zα依赖性方式组成性结合细胞双链RNA。在表...
最近,德国科隆大学分子医学中心Manolis Pasparakis课题组的研究表明ZBP1识别细胞内源性Z-NAs会触发RIPK3-MLKL依赖的细胞程序性坏死和炎症,这可能是细胞凋亡途径受损个体如RIPK1和CASP8基因突变的个体产生慢性炎性疾病产生的分子基础。 - 专家点评 - 尽管ZBP1作为DNA sensor诱导I型干扰素依赖的抗病毒免疫应答的结论颇...