为探究草酸性肾病的发病机制,许艳芳教授团队构建了草酸盐诱导的急性肾损伤小鼠模型,发现敲除坏死样凋亡的核心信号分子ZBP1/RIPK3/MLKL能显著逆转小鼠肾脏损伤。在机制上,作者发现草酸钙刺激肾小管上皮细胞诱导氧化应激致线粒体损伤释放Z-m...
正常情况下，ZBP1的激活有助于清除感染源并维持机体稳态，但其过度激活会导致大量促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）的释放，并通过RIPK3-MLKL通路诱导坏死性细胞死亡，最终引发严重的组织损伤和系统性炎症失控。目前，抗炎策略多集中于抑制ZBP1的下游分子（如RIPK3、MLKL），但无法根本阻止ZBP1的异常激活，且可能...
MLKL或RIPK3基因缺失明显延长了Setdb1iIEC-KO小鼠的寿命(而Casp8的缺失甚至加速小鼠死亡)。给药高剂量的GSK872在这些小鼠中能显示出部分疗效。Setdb1iIEC-KORIPK3−/−小鼠的生存时间略长于Setdb1iIEC-KOMLKL−/−小鼠,这可能是因为RIPK3在细胞因子的产生过程中有其他作用。在保护Setdb1iIEC-KO小鼠...
研究团队发现,在AC所致感染性脑炎模型中,骨髓来源的巨噬细胞Zbp1表达上调,并通过与RIPK3直接结合,激活RIP3-MLKL信号轴,促进巨噬细胞的凋亡、M1极化和趋化因子CXCL9与CXCL10的分泌,进而募集免疫细胞并激活CD8+ T细胞及NK细胞分泌TNF-α和...
当caspase-8被抑制时,相同的细胞因子可能触发由RIPK1、RIPK3和MLKL介导的坏死性凋亡。另外,炎性caspase,如caspase-1/4/5/11,则通过剪切GSDMD来诱导焦亡。此外,膜磷脂中的多不饱和脂肪酸过氧化会引发一种不依赖于caspase的坏死,被称为铁死亡。然而,在肝IRI中,肝细胞死亡的确切机制仍不完全清楚。
最近,德国科隆大学分子医学中心Manolis Pasparakis课题组的研究表明ZBP1识别细胞内源性Z-NAs会触发RIPK3-MLKL依赖的细胞程序性坏死和炎症,这可能是细胞凋亡途径受损个体如RIPK1和CASP8基因突变的个体产生慢性炎性疾病产生的分子基础。 - 专家点评 - 尽管ZBP1作为DNA sensor诱导I型干扰素依赖的抗病毒免疫应答的结论颇...
ZBP1可以同时诱发RIPK3依赖的FADD-Caspase-8介导的细胞凋亡（apoptosis）和MLKL介导的程序性细胞坏死（necroptosis）【7】。然而Ripk3-/-、Mlkl-/-、Fadd-/-Mlkl-/-、Fadd-/-Ripk3-/-和Ripk1mR/mRMlkl-/-等突变均无法挽救Adar1mZα/-小鼠的病理表型，这表明ZBP1促进致病性I型干扰素应答既不依赖于FADD-...
总体而言,上述结果表明,当 caspase -8 活性被抑制时,内源性配体与 ZBP1 通过 Zα结构域的识别会触发 RIPK3 -MLKL 介导的细胞坏死,这一机制对 FADD IEC-KO 小鼠结肠炎的发展至关重要。 先前的研究表明 ZBP1 通过其 Zα域可以感知病毒,但也可以感知内源性 RNA。为了评估 ZBP1 是否通过其 Zα域结合细胞双...
2.ZBP1参与RIPK3信号通路激活NLRP3炎症小体和NEIs诱导的PANoptosis 在IFN-b和NEI治疗后,与野生型(WT)BMDM相比,缺乏ZBP1的BMDM减少了细胞死亡(图2A、2C)。与这种保护作用相一致,Zbp1–/–BMDMs显示pyroptotic, apoptotic,和necroptotic分子的激活减少(图2D-2F),表明Zbp1是IFN-和NEI诱导的NLRP3炎症小体激活和...
WB 分析表明,大多数 ZBP1,RIPK3 和 MLKL 蛋白存在于胞质组分中。在用 LMB 处理后,在 IFNγ刺激的细胞核中仅检测到少量这些蛋白质,并且这些数量并未进一步增加,这表明阻断核输出不会诱导 ZBP1,RIPK3 和 MLKL 在细胞核中的积累。 然而,IFNγ和 LMB 处理的细胞核中检测到 RIPK3 的强磷酸化,而 MLKL 的磷...