因此,精确控制cGAS信号通路的激活对于维持机体免疫平衡至关重要。 维持cGAS信号免疫平衡的关键分子为TREX1(Three-prime repair exonuclease 1)蛋白。作为哺乳动物细胞内主要的核酸外切酶,TREX1能够降解DNA从而防止cGAS信号的过度活化【3】。遗...
TREX1是一种固定在内质网的外膜上的3'-5'外切酶,对DNA单双链均有活性,但是对RNA的活性低1000倍,TREX1参与在先天免疫响应细胞质DNA期间抑制cGAS的慢性免疫活化,TREX1相关突变可导致自身免疫性疾病。 范可尼贫血FA是一种罕见的遗传性疾病,其特征是骨髓衰竭和晚年易患恶性肿瘤,通过CRISPR-Cas9诱导的HDR来纠正FA患者...
二、TREX1 破坏未受保护的 HDR 模板稳定性 TREX1,一种3′-5′外切酶,固定在内质网外膜上,在抑制细胞膜DNA引发的先天免疫反应中扮演关键角色,特别是通过阻断cGAS途径的慢性激活。TREX1负责降解单链和双链DNA,其突变与Aicardi-Goutières综合征等自身免疫性疾病有关。研究中,TREX1被确定为限制FANCA-/-细胞中CRISPR-...
为了研究cGAS-DNA复合物与TREX1在细胞内是否存在物理相互作用,该团队用Cy3标记的质粒DNA转染细胞,跟踪cGAS和TREX1的定位。转染后,观察内源性cGAS的形成与Cy3标记的DNA共定位的斑点,发现GFP-TREX1与cGAS- DNA共定位于胞浆中,提示cGAS-...
二、TREX1 破坏未受保护的 HDR 模板稳定性 作为锚定在内质网外膜上的3′-5′外切酶，TREX1在调节细胞膜DNA先天免疫反应中发挥关键作用，尤其是通过抑制cGAS途径的慢性激活。TREX1的降解作用针对单链和双链DNA，其突变与多种自身免疫性疾病，包括Aicardi-Goutières综合征有关。本研究确定TREX1是限制FANCA-/-细胞...
然而，TREX1、cGAS-STING和促炎因子的表达增长仅发生在转染DNA片段后24小时内，在转染48至72小时后这些被激活的基因表达会下降。因此，作者推测，DNA片段诱导的TREX1上调可能有助于清除积累在细胞质的DNA片段，降低cGAS-STING和促炎因子水平。不仅如此，Western blot结果也证实：在RA-FLSs中引入DNA片段，TREX1和cGAS...
IAV是一种RNA病毒，它的基因组没有DNA中间阶段，那么cGAS-STING途径如何被激活呢？作者通过对WT、TREX1-KO及+TREX1细胞进行dsDNA染色，结果显示：与WT细胞或+TREX1细胞相比，TREX1-KO细胞的染色强度更高，且dsDNA出现的更早。作者在NP-阴性细胞中仍检测到dsDNA，暗示着导致细胞质DNA释放的信号可能不是细胞自主的，...
3、过量的i型ifn可能对宿主有害并诱导自身免疫,因此,存在阻止i型ifn介导的免疫激活的负反馈机制。三素修复核酸外切酶i(trex1)是一种3'-5'dna核酸外切酶,其负责去除异位表达的ssdna和dsdna,并因此是cgas/sting通路的关键阻遏物(pnas2015,112,5117-5122)。
3、过量的i型ifn可能对宿主有害并诱导自身免疫,因此,存在阻止i型ifn介导的免疫激活的负反馈机制。三素修复核酸外切酶i(trex1)是一种3'-5'dna核酸外切酶,其负责去除异位表达的ssdna和dsdna并因此是cgas/sting通路的关键阻遏物(pnas2015,112,5117-5122)。
如图2B所示,沉默TREX1基因表达激活了cGAS-STING信号,进一步促进转染了DNA片段的RA-FLSs中促炎性细胞因子的释放,而敲除cGAS会显著下调cGAS-STING信号、抑制DNA片段诱导的促炎性细胞因子释放。这些结果证实DNA片段会激活炎症反应,且TREX1和cGAS均在DNA片段介导的炎症反应中发挥调控作用。