按作用机制,TDP-43靶向治疗方案大致可分为: ①清除错误折叠和聚集的蛋白,如mTOR抑制剂雷帕霉素,刺激自噬并增强蛋白降解、降低TDP-43聚集水平的热休克蛋白104(Hsp104)等; ②防止TDP-43形成、招募或聚集,如抑制应激颗粒成熟的ATXN2 ASO、防止RNA结合蛋白积累到应激颗粒的Karyopherin-β2,TDP-43聚集小分子抑制剂Tafami...
与此同时,使用TDP-43转基因小鼠与Sting缺陷鼠杂交,作者发现Sting缺陷能够提高ALS小鼠的生存率。 明确了cGAS-STING信号通路在ALS疾病发生发展中的重要作用,接下来作者探究cGAS-STING信号通路的抑制剂是否能缓解ALS。腹腔注射STING的小分子抑制剂H-151能够明显缓解TDP-43转基因小鼠皮质和脊髓中炎性细胞因子IFN-β, Mx1,...
③减少TDP-43翻译后修饰,如减少磷酸化的激酶GSK-3β抑制剂Tideglusib等; ④其他/混合机制,如诱导HSPB8表达以激活自噬并调节SG动力学的秋水仙碱,NF-kB抑制剂Withania somnifera等。 从上述内容可看出,目前正在测试的疗法主要集中于TDP-43聚集体的清除。因为部分药物/疗法(此前用于治疗其他疾病)已获FDA批准,重新利...
观察到的TDP-43聚集模式是特定于抑制UPS降解途径的,因为几类蛋白酶体抑制剂,而不是用巴菲罗霉素A1中断自噬,在同基因的细胞系中产生了类似的结果。 在用蛋白酶体抑制剂MG132处理的人神经元中,单体TDP-43-HA变体(6M和6M&RRMm)也主要...
三、在体内,tbi介导的NCT缺陷和致死率被核输出抑制剂抑制 为了确定TBI是否会损害体内的核质运输,我们在果蝇运动神经元中过表达了一个带有核定位序列(NLS)和核输出序列(NES)标记的GFP蛋白(OK371-gal4)。在表达nlsnes -GFP的大脑中,GFP信号分布在细胞核和细胞质...
州(72)发明人王兴龙(74)专利代理机构余姚德盛专利代理事务所(普通合伙)代理人郑洪成(51)Int.CI权利要求说明书说明书幅图(54)发明名称用于治疗神经退行性疾病的TDP-43线粒体定位抑制剂(57)摘要本发明提供了治疗受试对象的神经退行性疾病的方法,该方法包括向受试对象给予治疗有效量的TDP‑43线粒体定位抑制剂。
9.一种治疗受试对象的神经退行性疾病的方法,该方法包括向所述的受试对象给予治疗有效量的TDP-43线粒体定位抑制剂。 10.权利要求9所述的方法,其中所述的TDP-43定位抑制剂的治疗有效量为抑制TDP-43诱导的线粒体功能障碍和神经元损失所需的量。 11.权利要求9所述的方法,所述的TDP-43线粒体定位抑制剂包含大约...
TDP-43ko导致胚胎致死(33)阻止了对体内长期TDP-43缺失对L1逆转转位的影响的研究,因此我们接下来询问TDP-43是否也有助于抑制mESCs中的L1逆转转位,mESCs可以重现植入前胚胎,并且易于接受基因操纵。我们证实内源性TDP-43在mESCs中大量表达,并且可以通过siRNA对其进行短暂的敲除Tardbp公司(siTardbp;图S4A)。我们在接受TDP...
B-NSC-34细胞中添加外泌体抑制剂后,Beclin1和LC3B的水平显著上调,并且 GRP75和MFN2的表达也增加,TDP43(35KD)降低。 综上所述,本文所得结论如下:(1)BI1抑制SOD1G93A诱导的NSC-34中 Cyto-C的释放、BAX的转运及TDP43的核逆转、线粒体异常以及细胞凋亡。 (2)BI1能够激活自噬并降低SOD1G93A诱导的活性氧水...
研究发现,通过使用CRISPR/Cas9对突变进行遗传校正或通过使用选择性HDAC6抑制剂进行处理,可以消除病理标志和轴突运输缺陷,同时强调了iPSC衍生的运动神经元作为ALS/FTD的临床前模型的价值,并强调了HDAC6抑制剂对TDP-43蛋白病的治疗潜力。 尽管TDP-43聚集是ALS/FTD病理的关键特征,但很少有研究在iPSC衍生的细胞模型中对此...