T-DXd的载药DXd,属于拓扑异构酶I抑制剂,并且与常用化疗药物及大多数ADC药物偶联载药的作用机制不同,DXd直接作用于拓扑异构酶I,阻断DNA复制过程,从而杀伤肿瘤细胞。并且载药DXd(DX-8951f)先后经历了喜树碱→伊立替康(CPT-11)→SN38→DX-8951f的多次优化,一方面毒性不断加强,在体外研究中DXd的活性约为SN38的10...
DAISY研究表明,虽然HER2是T-DXd治疗有效性的决定因素,但在一小部分HER2不表达的mBC患者中也观察到T-DXd具有一定的抗肿瘤活性,这表明T-DXd的疗效还可能与其他作用机制有关。并且,T-DXd耐药机制可能涉及HER2表达降低、DXd细胞毒作用的改变和肿瘤微环境的变化。这些共同表明,基于分子分析的精准医疗方法将是优化T-DXd耐...
T-DXd能取得如此好的疗效,离不开其别具一格的结构和作用机制。 T-DXd采用第一三共独创的DXd-ADC平台研发,抗体部分选择人源化的抗HER2的IgG1单克隆抗体,并通过第一三共特有的偶联技术,与高活性的拓扑异构酶I抑制剂载药偶联,具有更强的抗肿瘤作用[10];稳定的四肽可裂解连接子,提高安全性[11];高达8的DAR,更...
DXd对32种恶性肿瘤细胞系均有较强的体外抑制活性,具有广谱抗癌作用[11,12]。DXd与乳腺癌常见化疗药物机制不同,能避免交叉耐药,对药物泵p-糖蛋白(P-gp)高表达的肿瘤(常见化疗耐药机制之一),DXd仍然有效[1,12]。目前T-DM1耐药机制尚不明确,但提出了几种可能的耐药机制,包括HER2低表达、细胞内T-DM1有效载荷浓度...
图1. T-DXd结构和作用机制 T-DXd在HER2阳性AGC患者中进行的1期研究中表现出抗肿瘤疗效,因此被美国食品药品监督管理局(FDA)和日本授予AGC突破性疗法认定。之后的随机2期研究DESTINY-Gastric01研究对比了T-DXd和医师选择化疗(伊立替康或紫杉醇)在包括曲妥珠单抗在内的二线或以上化疗后进展的HER2阳性AGC患者中的疗效...
图1 T-DXd的设计结构及机制 T-DXd由抗体部分曲妥珠单抗、细胞毒部分拓扑异构酶I抑制依喜替康甲磺酸盐(DXd)通过四肽的可裂解连接子偶联而成。其抗体部分与曲妥珠单抗氨基酸序列一致,与HER2蛋白的结合力和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)不受影响。其连接子部分为GGFG四肽可裂解连接子,疏水性低,在血液循环中...
T-DXd是目前最新第三代ADC药物,具有独特的强效载药DXd(德鲁替康),抗肿瘤活性约是传统化疗药物的1000倍。且与乳腺癌常用化疗药物的作用机制不同,能有效避免交叉耐药。 另外,T-DXd的旁观者效应可以在HER2低表达患者中也显示出良好的抗肿瘤作用(...
在HER2阳性胃癌治疗领域,T-DXd以其卓越的疗效和独特的机制,正逐步成为改善患者预后的重要武器。在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中,T-DXd展现出了显著疗效,成为国内外标准后线治疗选择。并且在胃癌前线治疗的探索中,也展现出了巨大的应用...
T-DXd的作用机制 HER2属于人类表皮生长因子受体(HER)家族的四种酪氨酸激酶,包括EGFR(HER1,erbB1)、HER2(erbB2,HER2/neu)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。这些受体调节着关键的细胞过程,包括增殖、运动和存活。HER2过表达具有高度转化潜能,HER2基因座的扩增是乳腺癌癌变的早期事件。
T-DXd独特的结构特点及作用机制使得其具备更强的肿瘤杀伤作用:T-DXd携带有~8个DXd分子,这本身使得在同等条件下,T-DXd能够携带进入脑部病灶的药物分子更多。此外,DXd的肿瘤细胞杀伤作用较一般的药物也要更强,同时具备较强的膜通透性,在可裂解连接子的加成下,能够充分地发挥旁观者效应实现肿瘤病灶“片区”的杀伤,这...