STING在转位过程中招募TBK1/IKKε激酶，后者经磷酸化活化后招募IRF3形成经典的STING信号体。随后，磷酸化并二聚化的IRF3进入细胞核，促进Ⅰ型干扰素和大量ISG产生，并协同活化的NF-κB诱导促炎性细胞因子产生。除了介导天然免疫应答之外，cGAS-STING信号的非经典功能也受到了广泛的关注，在细胞衰老、自噬、信使RNA翻译和...
STING:天然免疫新核心,免疫治疗新靶点 2008年迈阿密大学医学院的Glen N. Barber教授,在病毒感染天然免疫的研究中,发现了调控天然免疫的关键蛋白STING(stimulator of interferon genes,干扰素基因刺激因子),其不依赖TLRs,通过激活NF-kB 和 IRF3,产生1型干扰素(文献1)。...
自2008年STING的发现以来，大量研究已经仔细分析了STING的结构，形成了一个优雅的STING激活模型，在这个模型中，cGAMP结合后，STING向内旋转至配体结合口袋，关闭其配体结合口袋，并释放其C-末端以招募TBK1和IRF3。2013年，发现了cGAS在哺乳动物细胞中的存在，并揭示其合成cGAMP作为第二信使直接激活STING的能力。此后，cGA...
cGAS-STING通路主要通过促进IRF3介导的I型干扰素合成以及NF-κB介导的促炎因子（TNF、IL-1β和IL-6等）合成两条通路调控细胞免疫应答。该通路激活使STING二聚体从内质网转移到高尔基体并募集TBK1丝/苏氨酸激酶，TBK1通过磷酸化STING募集并磷酸化转录因子--干扰素调节因子3（IRF3），磷酸化激活的IRF3形成二聚体并入核...
在跨高尔基网络(TGN)中,STING招募并激活TBK1(TANK结合激酶1),随后是IRF3(干扰素调节因子3)和NF-κB的激活。激活的IRF3和NF-κB会进入细胞核,促进I型干扰素(如IFN-β)和其他免疫相关基因的转录。 此外,激活的STING具有免疫独立的细胞功能,其中之一就是诱导自噬。STING激活后可以通过多种机制促进自噬,包括直接与自噬...
然后STING易位到内质网中间室(ERGIC)和高尔基体,在那里它招募激酶TBK1,它磷酸化STING本身和转录因子IRF3。磷酸化的IRF3易位到细胞核,启动IFN-I基因和ISGs的转录。此外,在这一过程中,STING激活了其他IFN非依赖的信号通路,分子细节未知。STING囊泡然后退出反式高尔基网络(TGN),继续前往核内体和溶酶体,在那里,STING囊泡...
配体依赖型/非依赖型介导的STING 激活,都会导致STING 从内质网向高尔基体的囊泡运输,同时招募TBK1, 激活IRF3-IFN 通路,最终被溶酶体降解。STING在各个细胞器之间的运输,降解过程精确调节免疫信号的开关,一旦发生问题将会导致癌症,自体免疫等...
STING的冷冻电镜结构显示，非活性STING在ER膜上以二聚体形式存在，主要涉及I10、R14、E68和E69残基。只有活化的STING二聚体才能进一步形成寡聚体，这是其转运和信号转导所必需的。残基273-280的突变会削弱STING的寡聚化，以及随后TBK1和IRF3的磷酸化。STING寡聚化还表现出自身抑制作用，这可能是由残基F153、C206、...
磷酸化的STING招募TBK1后一同招募致IRF3使其磷酸化。进一步促使下游NF-kB的磷酸化。与此同时,触发STING蛋白自噬降解过程。HTRF磷酸化和总蛋白检测均采用夹心法模型,一对特异性检测抗体分别标记有荧光能量供体和受体。这意味着FRET信号的强度与裂解液中PHOSPHO & TOTAL STING浓度成正比。 图5:PHOSPHO & TOTAL Protein ...
被TBK1磷酸化后,IRF3二聚化并进入细胞核,以驱动I型干扰素的表达。新表达的I型干扰素通过与异二聚体受体IFNAR1/2结合,以自分泌和旁分泌方式发挥作用,然后激活Janus激酶1(JAK1)和酪氨酸激酶2(TYK2),导致信号转导子和转录激活子1(STAT1)和STAT2的磷酸化。STAT1/2异二聚体与IRF9结合,随后易位至细胞核,触发IFN...