protac设计原理：①首先要了解protac的基本概念，它是一种能诱导靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，促使靶蛋白通过泛素-蛋白酶体系统被降解的小分子化合物。打个比方，就像给靶蛋白贴上一个“销毁”标签，让细胞内的“垃圾处理系统”也就是蛋白酶体将其清除。②从分子层面来看，protac由三个关键部分组成。一端是能...
Popow等人提出的靶向不同KRAS突变蛋白的PROTAC的策略,体现在泛KRAS关闭状态抑制剂BI-2865,它可以阻断多种KRAS突变。BI-2865的SIIP结合基序(binding motif)与VHL E3连接酶结合基序通过连接子偶联。基于结构的设计确定了一个初始化合物4,该化合物...
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能分子,将感兴趣的蛋白 (POI) 招募到 E3 连接酶并通过泛素蛋白酶体系统 (UPS) 诱导 POI 降解,已成为药物发现的新范例。PROTAC 介导的 POI 降解是一个催化和事件驱动的过程,通常比抑制剂更有效。同时,PROTAC 可以消除激酶的催化和非催化功能,可能优于激酶抑制剂。 2...
Linker在确定PROTAC的生物降解功效方面发挥着关键作用。先进且设计合理的PROTAC功能linker正在开发中。尽管如此，linker特征和PROTAC功效之间的相关性仍未得到充分研究。在这里，我们将对PROTAC linker及其对功效的影响进行多学科分析，从而指导linker的合理设计。我们主要从PROTAC linker的结构类型和特点和其合理设计和优化策...
首先,研究人员基于经验设计PROTACs,然后集中在四个方面优化linker: 1)调整linker长度以达到特定PROTAC的最佳配置; 2)修改linker的类型以平衡PROTAC的亲疏水性; 3)修改linker和连接位点的灵活性,以增加三元复合物的稳定性; 4)设计和合成具有不同linker的多种PROTACs。
protac设计技术路线 确定目标蛋白是PROTAC设计的起始关键环节。选择合适的E3连接酶配体对设计影响重大。设计连接子需考虑长度及化学性质等因素。合理构建分子结构以保障PROTAC功能。进行计算机辅助设计可提高设计准确性。分析目标蛋白的结构为设计提供方向。评估E3连接酶的活性是重要考量点。连接子的柔韧性会影响PROTAC性能...
protac技术设计方法：①明确目标蛋白。这是设计的起始点，要精准确定想要靶向调控的蛋白。比如在肿瘤治疗研究中，若关注癌细胞中过度表达且对其增殖起关键作用的特定蛋白，像某些致癌激酶，就把它选为目标蛋白。只有清楚目标，后续设计才有方向。②了解目标蛋白结构。深入解析目标蛋白的三维结构至关重要。通过X射线晶体学...
图 1. 几种使用 PROTAC 技术降解的特殊的特异性蛋白[1]上述三点均满足时，常规的 PROTAC 设计便可进行：从靶点已知的相关配体分子构效关系总结出它不影响结合的适合改造的位置，或是有蛋白的晶体模型可被用于虚拟筛选从而缩小后续高通量筛选的范围。图 2. 针对 FLT3 配体蛋白模型构建的 PROTAC[2]当然，在实际...
PROTAC 弥补了传统小分子抑制剂难以处理转录因子、核蛋白和其他支架蛋白的局限性。目前,PROTACs已成功降解多种蛋白,如BTK、BRD4、AR、ER、STAT3、IRAK4、tau等。然而,哪些靶点适合PROTAC技术以实现比小分子抑制剂更好的效益尚不完全清楚。如何合理设计高效的PROTACs并优化其口服有效,给研究人员带来了巨大的挑战。
对PROTAC技术进行的研究,包括设计合成针对特定靶蛋白,如雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、芳香烃受体(AHR)和蛋氨酸氨肽酶2(MetAP-2)的PROTAC分子。 (1)针对雌激素受体的PROTAC 在乳腺癌中,大多数雌激素受体阳性的肿瘤对于雌激素抗体有着良好的反应,该抗体可以封闭雌激素的结合位点从而抑制癌细胞的生长。但是大...