与传统的小分子抑制剂和大分子抗体相比,PROTAC具有明显的优势,PROTAC能够将靶点从“无成药性”变成“有成药性”,例如KRAS、TP53等,由于PROTAC蛋白质降解剂仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”,其理论上只需要催化量的药物,就可以降解细胞内几乎...
目前,多数可激活PROTAC策略主要依赖单一病理刺激,然而这仍存在在非靶组织中被激活的风险。为了提高药物的选择性,该研究创新性地提出了一种“双激活门控”策略,即只有同时存在两个肿瘤相关刺激——低氧环境和组织蛋白酶L(Cath-L)活性时,才能激活PROTAC的功能。这一巧妙设计充分利用了肿瘤微环境中低氧与Cath-L共存的...
另外,linker部分也会影响PROTAC的选择性[2]。目前,传统的基于结构的小分子药物设计已经发展得较为成熟,但是仍然缺乏合理的PROTAC设计策略。研究人员常常需要进行大量的化学合成,然后逐个测试它们的活性,才能筛选得到符合要求的PROTAC分子。 2020年5月30日,美国Fo...
3.3 靶向递送型PROTAC:是蛋白降解靶向嵌合技术的重要分支,旨在通过递送系统优化解决传统PROTAC分子量大(通常超过800Da)、溶解度、组织渗透性低及脱靶效应等问题,从而提高肿瘤特异性、降低全身毒性并扩展适用症范围。 1)抗体-PROTAC偶联物:利用抗体即提高药物的组织特异性和靶向性,又通过内吞作用将PROTAC递送至肿瘤...
今日,《自然》子刊Nature Chemical Biology发表的一篇科学论文展示了PROTAC分子的新设计策略。研究发现,一种包含3个蛋白结合域的三价分子能够更好地结合靶标蛋白,不但提高了蛋白降解效率,在体外实验中也提高了化合物的抗癌活性。 PROTAC是一种双功能分子,它的一端可以与特定靶标蛋白结合,而另一端可以募集E3泛素连接...
研究人员表示,三价PROTAC分子为PROTAC的设计提供了一种新策略,有望显著改善蛋白降解的多个指标,未来可能用于靶向更广泛的蛋白靶标,包括“不可成药”靶点。 药明康德 全球领先的制药、生物技术以及医疗器械研发开放式能力和技术平台,帮助任何人、任何公司更快、更好地研发新医药产品,探索无限可能 ...
以PROTAC为代表的靶向蛋白降解疗法近年来是新药开发的热门领域。这一策略不但可能解决对传统小分子抑制剂的耐药性,还可以靶向多种“不可成药”靶点。今日,《自然》子刊Nature Chemical Biology发表的一篇科学论文展示了PROTAC分子的新设计策略。研究发现,一种包含3个蛋白结合域的三价分子能够更好地结合靶标蛋白,不但提...
嵌合体PROTAC是蛋白降解靶向嵌合体技术中的一种创新设计策略,其名称源于分子结构的模块化组合特性:通过化学连接子(Linker)将靶蛋白配体、E3连接酶配体等异源功能域进行共价偶联,形成人工合成的多功能分子。这种设计赋予其具有较高的灵活性和靶向性。根据分子组成与作用机制,嵌合体PROTAC其可分为:生物嵌合体(BioPROTAC...