针对MTAP缺陷型癌症PRMT5的选择性抑制剂可以避免对MTAP阳性细胞（包括健康组织）的毒性。因此，新一代PRMT5抑制剂需要具备与MTA内源性抑制作用相兼容或协同的抑制机制，以在MTAP缺失肿瘤中选择性增强PRMT5抑制，从而提高治疗指数。目前，首批新型MTA协同PRMT5抑制剂（如MRTX1719和AM-9747）已进入临床评估。这些化合物...
基于发现在多个功能基因组筛选中观察到最强大的合成致死相互作用之一是MTAP缺失的癌细胞对PRMT5的显著性依赖,于是研究团队首次开发出了一款MTA协同的PRMT5抑制剂AMG 193,并披露了其分子结构信息。该PRMT5抑制剂AMG 193可以在MTA存在的情况...
MTAP缺失导致MTA积累，而MTA与SAM竞争结合PRMT5，并且是PRMT5依赖性SDMA呈递过程中的中等效力选择性抑制剂。而这便使得MTAP缺失癌细胞对于PRMT5抑制剂特别敏感。值得注意的是，迄今为止报道的小分子PRMT5抑制剂结合apo或SAM结合的PRMT5，但不结合与MTA复合的PRMT5，并且也不会选择性影响MTAP缺失的细胞系活力。如此，...
首先,为了验证在MTAP缺失的肿瘤中表现出PRMT5活性降低,研究团队利用MTAP和SDMA的免疫组化分析不同的肿瘤组织,研究发现相较于正常表达MTAP的肿瘤组织,MTAP缺失的肿瘤组织中SDMA有明显的降低,即显示PRMT5活性降低。随即研究团队基于表面等离子...
和誉-B(02256)发布公告，2024年12月3日，上海和誉生物医药科技有限公司今天宣布，高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131获得FDA的 IND批准。此次获批的是在晚期实体瘤患者中开展I期临床试验，试验题为“一项评估ABSK131在晚期╱转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的1期、首次人体、多...
PRMT5是一种II型精氨酸甲基转移酶,在调控癌症细胞生长和存活方面发挥着关键作用。阿斯利康(AstraZeneca)研究团队通过高通量生化筛选策略,利用基于结构的药物设计对苗头化合物进行优化,重点改善口服特性,开发出了新型适用于MTAP缺陷型癌症的MTA协同PRMT5抑制剂。通过对原胍基噻唑进行生物电子等排替换,将异吲哚酮酰胺骨架进...
PRMT5是一种II型精氨酸甲基转移酶,在调控癌症细胞生长和存活方面发挥着关键作用。阿斯利康(AstraZeneca)研究团队通过高通量生化筛选策略,利用基于结构的药物设计对苗头化合物进行优化,重点改善口服特性,开发出了新型适用于MTAP缺陷型癌症的MTA协同PRMT5抑制剂。通过对原胍基噻唑进行生物电子等排替换,将异吲哚酮酰胺骨架进...
为获得可口服的MTA协同PRMT5抑制剂,本研究在化合物1的结构基础上,对异吲哚酮的骨架芳香环、酰胺和胍基基团等进行了结构修饰。结果显示,6-CN取代(2)对化合物的PRMT5抑制活性无明显影响;3-OMe取代(3)可使活性略有增强;5-F取代(4)使化合物的细胞活性较1提高了3倍,且改善了CLint。5-F取代可使芳环4位相邻的...
2024年7月2日,苏州浦合医药公布了一类新型小分子PRMT5-MTA抑制剂,用于治疗癌症。 背景介绍 蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化从而参与调控生物学过程例如基因转录、信号转导、蛋白质稳定性、细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等。当前发现了11种PRMT家族成员,根据催化精氨酸甲基化方式...
2024年12月3日,和誉医药(港交所代码:02256)宣布,其自主研发的高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131获美国FDA批准可开展其单药在晚期恶性肿瘤患者中的I期临床试验。此次获批的研究是“一项评估ABSK131在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的1期、首次人体、多中心、开放性研究”...