AC-1能够以RNF43和溶酶体依赖的方式诱导MDA-MB-241中PD-L1的降解(图片来源:JACS) 最后,科学家们还测试了AC-1是否能在其它细胞系中降解PD-L1,包括三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231、非小细胞肺癌细胞系HCC827和晚期膀胱癌细胞系T24。结果显示,在每个细胞系中,10 nM AC-1处理24 h后均可诱导PD-L1降解,表明这...
PD-L1_降解途径与肿瘤免疫治疗 程序性死亡受体配体1(programmed death li-gand 1,PD-L1),也称为B7-H1或CD274,是共抑制性程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)的第一个功能表征配体,是一种免疫检查点蛋白 质。其转录本由7个外显子组成,包括信号肽、IgV 和IgC 样结构域、跨膜结构域和胞内结构域,可...
细胞内蛋白质的降解途径主要有三种:溶酶体途径、泛素化途径和caspase途径。 研究人员基于HIP1R设计了一种新的分子PDLYLSO,它可以靶向PD-L1进行降解。实验表明,PD-LYSO能引导更多的PD-L1进入溶酶体降解,激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。 CSN5是一种重要的泛素连接酶,通过...
研究团队首次发现,BC能够促进肿瘤细胞的PD-L1经溶酶体途径降解,从而降低PD-L1表达水平,增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。 BC单独治疗效果与PD-L1抑制剂疗效相当,BC与CTLA-4抑制剂联合使用时可发挥协同作用,更有效抑制结直肠癌肿瘤生长,且无明显毒性。 论文截图 在肿瘤发展过程中,肿瘤细胞表达的PD-L1等免疫检查点蛋白与免...
目前对PD-L1降解的研究多集中在蛋白酶体途径上,对内体溶酶体途径中PD-L1降解的研究较少。Hsc70(热休克蛋白家族A成员8)是一种细胞质伴侣蛋白,在内体微自噬(eMI)和伴侣介导的自噬(CMA)中起重要作用。大约40%的哺乳动物蛋白含有KFERQ-like motif,它可以作为hsc70的底物。hsc70通过CMA与Lamp2a相互作用,直接将货物蛋...
为此,许杰团队通过肿瘤基因组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著关联,并通过一系列的实验研究证明,HIP1R促进PD-L1从溶酶体途径的降解,也就是把PD-L1蛋白质运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后,肿瘤细胞就会被体内的T细胞杀伤。研究者根据HIP1R调控PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽,能够靶向PD-...
JAK-STAT通路:IFN-γ激活JAK/STAT3通路,上调PD-L1。FGFR2信号通过该通路促进PD-L1表达。 WNT通路:WNT信号异常导致PD-L1降解减少,GSK3β抑制剂可增强抗肿瘤免疫。 NF-κB通路:TLR或IFN-γ激活NF-κB促进PD-L1表达,抑制NF-κB可增强免疫疗法效果。
溶酶体途径抑制剂CQ和bafilomycin (Baf)均能逆转BC对PD-L1蛋白的抑制(图2B)。转录组测序结果表明BC处理组多个溶酶体相关基因上调(图2C), 同样蛋白质分析发现KEGG富集到溶酶体途径最多(图2D)。说明BC通过溶酶体途径促进PD-L1降解。 图2 BC通过溶酶体途径促进PD-L1降解...
许杰课题组研究发现了PD-L1溶酶体降解途径及其调控因子HIP1R,HIP1R能够直接与PD-L1相互作用,并通过溶酶体靶向信号途径将PD-L1递送到溶酶体降解。肿瘤细胞中HIP1R的耗竭将导致PD-L1的累积并最终抑制T细胞介导的细胞毒性而促进肿瘤免疫逃逸。 他们进一步发现HIP1R与PD-L1的相互作用依赖于PD-L1的结构基序以及定向至溶酶...
因此,利用PD-L1抗体促进PD-L1蛋白经内体-溶酶体途径降解,从而减少经循环回到细胞表面的PD-L1,更有利于PD-1/L1抑制剂等免疫治疗药物起效。这也为PD-L1成为ADC靶点提供了一定依据。 事实上,目前已经有多款PD-L1 ADC处于不同开发阶段。走在最前面的是Seagen的SGN-PDL1V,于2022年10月进入临床1期试验。从设计上...