在临床前模型中,PARP 抑制剂与免疫疗法联合使用可增强免疫反应并协同抑制肿瘤生长。I-SPY2研究显示奥拉帕利联合PD-L1抑制剂(Durvalumab)和化疗的新辅助方案能够显著改善HER2阴性患者的pCR率(37% vs 20%)[12]。MEDIOLA证实Durvalumab联合奥拉帕利在BRCA突变...
创新的药物需要有适配的创新型临床药效学PD方法来进行表征,AZD5305披露的PARP1的数据中,20mg剂量组有66.7%受试者能达到90%抑制率,60mg剂量组有84.6%试者能达到90%抑制率,较之前的一代PARP1抑制剂对PAR抑制作用有极为显著的提升。 AZD5035如此优秀的PD数据,除了药物本身的药效作用外,从方法学角度来说,该创新型...
为了克服耐药性,一方面进一步对PARP抑制剂进行修饰开发以发现下一代PARP抑制剂,另一方面采取联合用药,如2023年3月,强生旗下杨森(Janssen)公司则宣布向FDA递交了将PARP抑制剂尼拉帕利和醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)以双效片剂(DAT)形式的新药申请(NDA),联合强的松(prednisone)共同用于治疗BRCA阳性的转移性去势抵抗性前...
clinical trials are being conducted and have begun to yield results. For example, the POLO (Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing) trial has demonstrated that the median progression-free survival was observably longer in the olaparib group than in the placebo group. However, PARP inhibitor resistance h...
和几种已经被FDA获批的PARP1 inhibitor(例如Olaparib 和Talazoparib)比起来, nimbolide 展现出了更强的PARP1捕获能力。然而,与传统的PARP抑制剂不同,Nimbolide的处理诱导了PARP1(实际是PARylated-PARP1)和PARylation依赖的DNA损伤修复因子(如XRCC1)的双重捕获,从而...
PARP抑制剂可诱导的持续DNA损伤以增强免疫反应:通过增加肿瘤新生抗原的表达、增强程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的表达、激活免疫通路(如cGAS-STING通路)来增强免疫反应,并将肿瘤免疫微环境调节为更具侵袭性的辅助T细胞1(TH1)状态。这些机制可以增强免疫系统并增强ICI的缓解速度和持久性,使得ICI和PARP抑制剂的组合成为...
PARP抑制剂可诱导的持续DNA损伤以增强免疫反应:通过增加肿瘤新生抗原的表达、增强程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的表达、激活免疫通路(如cGAS-STING通路)来增强免疫反应,并将肿瘤免疫微环境调节为更具侵袭性的辅助T细胞1(TH1)状态。这些机制可以增强免疫系统并增强ICI的缓解速度和持久性,使得ICI和PARP抑制剂的组合成为...
PARP inhibitorChemosensitizerRadiosensitizerPARpADPrPARP-trappingCO-338AG014699RucaparibABT-888Preclinical research has provided a strong rationale for employing PARP inhibitors (PARPi) as chemosensitisers in combination with cytotoxic agents, radiosensitisers in combination with radiation, as well as ...
Our finding of SKCO1 cells with deleted ATM and TP53 wild-type status to have clearly the strongest PARP inhibitor sensitivity and the highest HRD score among the sensitive cell lines provides multi-level support of ATM defects as a relevant predictive marker of PARP inhibition also in CRC. ...
剂量递增阶段以10-140mgQD的剂量评估saruparib(A部分),剂量扩展阶段在未接受过 PARP抑制剂治疗的患者中以20/60/90mg QD的剂量进行(B部分)。主要研究终点为安全性;次要研究终点包括药代动力学(PK)、药效学(PD)、疗效;探索性研究终点为ctDNA分析。 ...