近日,中山大学肿瘤防治中心张星教授团队在国际权威期刊《ESMO Open》上发表了题为"A first-in-human phase I study of a novel MDM2/p53 inhibitor alrizomadlin in advanced solid tumors"的研究论文。该研究首次评估了新型MDM2-p53抑制...
在众多靶向MDM2-p53通路的药物中,Brigimadlin(BI 907828)脱颖而出,成为特别值得关注的药物。作为一种高效口服的小分子MDM2-p53拮抗剂,Brigimadlin作用机制具有显著优势:一方面,它能够直接靶向肿瘤细胞,阻断MDM2-p53的相互作用,导致肿瘤细胞周期阻滞或...
过去三十年对DDLPS的遗传学研究为靶向MDM2通路的治疗手段提供了强有力的支持证据,利用小分子抑制剂阻断MDM2-p53之间的蛋白-蛋白相互作用是一种有前景的癌症治疗策略[10]。MDM2抑制剂能够阻断MDM2与p53之间的相互作用,导致p53活化和肿瘤细胞死亡。目前多种MDM2抑制剂已进入临床研究阶段[18],在早期临床试验中显示出不同...
MDM2基因在部分软组织肉瘤中尤其是脂肪肉瘤中频繁扩增,这些肿瘤的TP53突变率较低,且缺乏有效的化疗或靶向疗法。TP53-MDM2拮抗剂可能使这类患者获益,但是由于药物毒性反应及治疗窗较窄,目前国内/国际尚未有任何MDM2抑制剂获批上市。Alrizomadlin具有可接受的安全性特征,并在MDM2扩增和TP53野生型肿瘤中显示较高的治疗潜...
亚盛首个靶向蛋白降解剂候选药物为APG-265,靶向p53-MDM2通路,相当于APG-115升级版。APG-265由亚盛医药共同创始人兼首席科学顾问王少萌博士开发,能够有效诱导MDM2快速降解,在小鼠异种移植的肿瘤模型中完全且持久地抑制肿瘤的生长。 $亚盛医药-B(06855)$ 细胞凋亡bcl2家族三大靶点, ...
MDM2泛素连接酶结合通过两种机制使非磷酸化p53失活。首先,MDM2结合到p53的反转录激活域,阻止其与转录机制的相互作用。第二,介导泛素与p53的共价连接,然后泛素化的p53被蛋白酶体降解。因此,MDM2诱导p53的降解,是其主要调控因子。 然而,当细胞面临DNA损伤、缺氧、细胞因子、代谢变化、病毒感染或致癌基因等压力时,p53泛...
为探究 MDM2-p53 通路失调问题,研究人员开展了 USP38 在癌症中作用及与 MDM2-p53 轴关系的研究。结果发现 USP38 通过调节该轴影响癌细胞多项功能。此研究为胃癌和乳腺癌治疗提供新视角,值得一读。 MDM2-p53 通路的失调是癌症中常见的现象,MDM2 的过表达或扩增会导致 p53 的降解增加。这会致使 p53 水平降低,进...
图一：p53和MDM2的相互作用机制和生理条件下的功能【1】调节p53功能的重要蛋白MDM2是一个泛素连接酶，MDM2可以通过直接结合p53的转录激活区或者将其泛素化等方式来抑制p53的功能，p53调控MDM2的转录，即MDM2与p53之间存在着负反馈的调节通路。MDMX是MDM2的同源蛋白，它与MDM2结合后形成的异源二聚体可以增强其泛素化p53...
进化上保守的p53蛋白及其细胞通路通过对环境扰动的感知、调节和整合反应介导肿瘤抑制,从而导致细胞死亡或维持细胞稳态。 p53和MDM2蛋白是该通路中的中心枢纽,该枢纽通过MDM2接收压力输入,并通过p53作出反应,通…
P53，于肿瘤领域的热度，绝对处于第一梯队，虽仍未有药物上市，但并不影响研究者对它的热情。在很难攻破P53这个靶点的基础上，研究者逐渐将力量分散于其周边靶点以及整个信号通路，其中，与之形成复合物的MDM2，自然吸引了大量研究，且当前最高已处于临床III期。那么，作为P53的好搭档，MDM2会成为一个潜在的重磅靶点...