近年来,针对MDM2–p53信号通路的治疗策略已成为肿瘤学研究的热点领域之一,并显示出作为潜在治疗选择的巨大潜力。目前,多种靶向MDM2-p53通路的药物已经进入临床研究阶段(表1),并且在已公布的临床试验中展现出不同的疗效和安全性特征[11]。 表1....
无疑p53-MDM2枢纽的存在大大提高了信号传递的效率,而且当某个p53下游靶基因发生突变时,只要p53功能正常,细胞就可以通过其他下游信号通路发挥抑癌作用,进而减少了肿瘤的发生率。但是这种模式也有一个致命的缺点,就是一旦P53基因发生突变,细胞中的抑癌通路就将被完全逆转。...
MDM2泛素连接酶结合通过两种机制使非磷酸化p53失活。首先,MDM2结合到p53的反转录激活域,阻止其与转录机制的相互作用。第二,介导泛素与p53的共价连接,然后泛素化的p53被蛋白酶体降解。因此,MDM2诱导p53的降解,是其主要调控因子。 然而,当细胞面临DNA损伤、缺氧、细胞因子、代谢变化、病毒感染或致癌基因等压力时,p53泛...
在正常细胞中,p53蛋白由一系列调节因子维持在低水平,如MDM2,起到p53泛素连接酶的作用以促进其降解。然而,p53响应于各种细胞压力而稳定,包括由于失调的癌基因产生的DNA损伤和复制压力。导致p53激活的机制可以是刺激依赖性的:例如,DNA损伤促进p53磷酸化,阻断MDM2介导的降解,而致癌信号传导诱导ARF肿瘤抑制剂抑制MDM2。在...
调研了有关乳腺癌p53-MDM2信号通路的研究背景,研究意义和研究现状,介绍了基于机器学习进行抗乳腺癌药物ADMET性质预测以及三阴性乳腺癌预测常用的机器学习方法的原理,常用的数据预处理方法,特征选择,评价指标等.从动力学方面分析乳腺癌的发病机制,通过解析和数值模拟方式研究在miRNA-29a介导的p53-MDM2模型的动力学分析,为...
图1 P53蛋白调控信号通路 MDM2–p53抑制剂研究现状 过去三十年对DDLPS的遗传学研究为靶向MDM2通路的治疗手段提供了强有力的支持证据,利用小分子抑制剂阻断MDM2-p53之间的蛋白-蛋白相互作用是一种有前景的癌症治疗策略[10]。MDM2抑制剂能够阻断MDM2与p53之间的相互作用,导致p53活化和肿瘤细胞死亡。目前多种MDM2抑制剂已...
图1.1 P53信号通路（与MDM2相关度极大）（图片源：BBA - Reviews on Cancer 1876 (2021) 188556）MDM2靶点特点 在P53诸多负反馈调节机制中，最核心的机制是由MDM2及其同源异聚复合蛋白MDMX实现；MDM2可以抑制P53的转录活性和稳定性，同时MDM2是P53的靶基因，表达水平受到P53的调控。另，MDM2具有可以抑制P53诱导凋亡...
p53–MDM2通路是共同进化的，其特征是MDM2在很大程度上保持了稳定性，而TP53基因却演变出诸多亚型。对原脊椎祖先同系物的研究表明，p53的激活，从起初的环境诱导机制转变为如今受细胞信号传导严格调控的系统。该机制的进化依赖于相互作用的蛋白质基序的结构变化。研究者认为，非洲象是研究此共同进化的理想模型——它们体型...
p53受E3泛素连接酶（包括MDM2）的负调控，E3连接酶可促进p53的泛素化，然后促进p53实现蛋白酶依赖性降解。p53也可以通过与细胞质中Bcl-2家族蛋白相互作用促进细胞凋亡。p53作为一个强大的肿瘤抑制基因，其主要作用是“纠错”，通过多种方式抑制肿瘤生长。大多数恶性肿瘤中都发现了P53肿瘤抑制蛋白的失活。因此，p53蛋白...
第一,MDM2结合p53的转录激活域,阻止转录元件的相互作用。 第二,介导p53共价结合泛素蛋白,泛素化的p53被蛋白水解酶降解。 通过使p53的失活,MDM2扮演着p53抑癌基因的主要监视者。当细胞面临着DNA 损伤、缺氧、细胞因子、代谢改变、病毒感染或者致癌基因等刺激时,导致p53泛素化被抑制和p53在细胞核内积累,通过多个共价修...