并且发现,WTp53可以刺激HT-DNA所增强的cGAS/STING通路的激活,并导致干扰素刺激基因(ISG)表达上调、IRF3功能激活。这些数据表明WTp53可以诱导基础和激动剂介导的cGAS/STING固有免疫通路。 2. WTp53促进CGAS/STING/IRF3介导的细胞凋亡 过表达WTp...
cGAS通过结合自身损伤的DNA或者外源病原体DNA,合成第二信使cGAMP,cGAMP与内质网定位的接头蛋白STING结合并活化STING,进一步激活TBK1,诱导转录因子IRF3和NF-kB入核,产生I型干扰素和炎性细胞因子。 在本项研究中,研究者发现在表达突变型p53的细胞内敲低/敲除p53均会激活cGAS-STING通路。有意思的是,在表达野生型p53的细...
报道了一种突变型p53通过抑制细胞自主和非自主信号以促进癌细胞存活和逃避肿瘤免疫监控的新机制，即突变型p53通过与TBK1相互作用抑制cGAS/STING胞浆DNA传感通路的下游信号，导致I型干扰素应答的减弱，并通过免疫逃逸促进肿瘤生长。
此外,野生型p53可以通过降解DNA核酸外切酶TREX1并积累胞质DNA来激活IFN基因(STING)胞质DNA传感途径介导的先天性免疫应答的环状GMP-AMP合酶(cGAS)刺激物(图1a)。 野生型 p53 通过调节抗原呈递介质来调节适应性免疫反应。例如用MDM2(最有效的 p53 负调节因子)...
此外,野生型p53可以通过降解DNA核酸外切酶TREX1并积累胞质DNA来激活IFN基因(STING)胞质DNA传感途径介导的先天性免疫应答的环状GMP-AMP合酶(cGAS)刺激物(图1a)。 野生型 p53 通过调节抗原呈递介质来调节适应性免疫反应。例如用MDM2(最有效的 p53 负调节因子)抑制剂治疗小鼠同系模型,可以增加抗原呈递 CD103 + CD11c ...
此外,野生型p53可以通过降解DNA核酸外切酶TREX1并积累胞质DNA来激活IFN基因(STING)胞质DNA传感途径介导的先天性免疫应答的环状GMP-AMP合酶(cGAS)刺激物(图1a)。 野生型 p53 通过调节抗原呈递介质来调节适应性免疫反应。例如用MDM2(最有效的 p53 负调节因子)抑制剂治疗小鼠同系模型,可以增加抗原呈递 CD103 + CD11c ...
鉴于突变的p53蛋白本身就与染色体不稳定性相关,Martinez和他的同时推测,极有可能是突变的p53蛋白中断了cGAS/STING/TBK1/IRF3这条信号通路,导致IRF3失活,以至于细胞对晃荡在细胞质里面的危险信号——DNA片段——无动于衷。 也就是说,突变的p53蛋白,从癌细胞内部帮助癌细胞实现了免疫逃逸。
近日，来自美国纽约州立大学石溪分校的Luis A. Martinez团队在Cancer Cell杂志上在线发表题文章，报道了一种突变型p53通过抑制细胞自主和非自主信号以促进癌细胞存活和逃避肿瘤免疫监控的新机制。研究发现，突变型p53通过与TBK1相互作用抑制cGAS/STING胞浆DNA传感通路的下游信号，导致I型干扰素应答的减弱，并通过免疫逃逸...
Western blot显示,p53缺失细胞内cGAS的水平有所降低,同时RIG-I水平略有下降。作者进一步评估了核酸感应反应的下游效应分子,例如调控ISG激活的STING和IRF7的表达。Western blot显示,相较于p53野生型细胞,p53缺失细胞中STING或IRF7的蛋白表达水平未见显著下降。因此,作者将研究重点放在IRF介导的IFN和ISG激活的下游机制上。
p53 本身是 IFN 的直接靶标,反过来,p53 又直接控制着 IFN 反应的几个介质的转录,并通过细胞膜 DNA 传感环状 GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激器(STING)途径介导 IFN 反应(图 4a)。此外,p53 还参与协调适应性免疫反应并塑造肿瘤的免疫微环境(图 4b)。总体看来,与其他细胞功能类似,WT p53 在炎症中的作用...