NLRP3和NEK7之间的结构识别是通过在体外和细胞中的诱变来确认的。对基于NLRC4炎性小体的活性NLRP3-NEK7构象进行建模,可以预测NLRP3结合的NEK7与相邻的NLRP3之间存在额外的接触。此接口的突变消除了NEK7或NLRP3抢救NEK7敲除或NLRP3敲除细胞中NLRP3激活的能力。这些数据表明,NEK7通过两部分相互作用桥接相邻的NLRP3...
首先,NEK7可能通过调控相关信号分子的表达和活性,间接影响NLRP3的激活。其次,NEK7可能直接与NLRP3相互作用,促进其组装成炎症小体并发挥生物学效应。这种激活可能导致ROS的产生、促炎因子的释放等,进一步加剧RA的炎症反应。 四、NEK7激活NLRP3在RA中的作用 在RA患者中,NEK7的过度激活可能导致NLRP3炎症小体的异常...
对NEK7-NLRP3晶体结构的结构分析表明,NEK7与NLRP3的NACHT和LRR结构域相互作用。NEK7和NLRP3的突变破坏了相互作用界面,导致重组小鼠巨噬细胞中NLRP3的激活降低。活化蛋白C激酶1的受体(RACK1)也被证明是NLRP3和NEK7的相互作用伙伴。RACK...
NEK7 是钾离子外流下游 NLRP3 炎性小体激活的关键介质,它通过与 NLRP3 相互作用启动炎性小体的组装和激活,因此靶向 NEK7 的抑制剂对于抑制炎性小体激活及相关中枢神经系统疾病意义重大。恩曲替尼(Entrectinib)、黄连素(Berberine)和甘草查尔酮 B(Licochalcone B)等都能通过靶向 NEK7 抑制炎性小体激活。 恩...
此外,NEK7是一种与有丝分裂相关的丝-苏氨酸激酶,NEK7特异性与NLRP3相互作用,形成NEK7-NLRP3复合体,进而诱导ASC斑点信息、caspase-1激活,并最终导致NLRP3炎性小体激活[19]。NLRP3炎症小体激活后释放促炎细胞因子IL-1β和IL-18。因...
进一步研究发现,NEK7 与 NLRP3 存在相互作用,且敲低 NEK7 可降低 PD-L1 的表达。在敲低 NLRP3 的细胞中,过表达 NEK7 后 PD-L1 水平下降,这表明 NEK7 和 NLRP3 共同正向调节 PD-L1 的表达。PD-L1 是免疫检查点蛋白,它的下调可能有助于增强机体的抗肿瘤免疫反应。
基于前期研究基础,中国药科大学庞涛团队利用APEX2介导的邻近蛋白标记技术绘制了细胞内PGAM5的互作蛋白谱,发现PGAM5与NEK7相互作用会促进NEK7和NLRP3的结合及NLRP3炎症小体的组装与激活。并通过SPR筛选发现了PGAM5共价抑制剂Punicalagin(安石榴苷),研究表明Punicalagin可以共价结合PGAM5,阻断PGAM5和NEK7的相互作用,进而抑...
从机制上讲,MARCH5 与 NLRP3 的 NACHT 结构域相互作用,并促进 NLRP3 的 K324 和 K430 残基上的 K27 连接的多泛素化。 K324 和 K430 残基上泛素化缺陷的 NLRP3 突变体无法与 NEK7 结合,也无法形成 NLRP3 寡聚体,导致 ASC 斑点形成失败并减少 IL-1β 产量。 因此,NLRP3-NEK7 复合物形成和 NLRP3...
进一步的研究证明，NEK7的转录增加与NF-κB信号通路的激活密切相关。此外，研究者还发现A20能够直接与NEK7结合，并通过泛素化作用促进NEK7的降解，从而在NLRP3炎症小体的调控中发挥关键作用。研究者深入探索发现，A20能有效阻断NEK7与NLRP3的相互作用。这一过程得益于A20的OTU结构域及其与ZnF4和ZnF7结构域的协同作用...