研究发现，由于自身线粒体功能障碍，KRAS-LKB1 (KL) 突变型NSCLC细胞表现出mtDNA的细胞质积累，通过EZH2介导的组蛋白H3K27甲基化，以及DNMT1诱导的5-甲基胞嘧啶在其启动子周围积聚而在表观遗传学上沉默干扰素基因刺激因子（STING）的表达，从而保护细胞免受STAT1诱导的细胞毒性，而KL细胞中肿瘤细胞STING信号的缺失会损...
接下来的一个研究就是观察在KRAS基因突变的肿瘤里,如果存在STK11(也称之为LKB1)基因突变,那么由于STK11与惰性的肿瘤免疫环境相关,那么患者的预后往往不是很理想。 参考文献刊例示意图 一、KRAS和STK11共突变患者预后差 这是一项随机的二期临床试验,入组的患者都是局限期非鳞状非小细胞肺癌,这些患者接受完全切除后...
研究发现,由于自身线粒体功能障碍,KRAS-LKB1(KL) 突变型NSCLC细胞表现出mtDNA的细胞质积累,通过EZH2介导的组蛋白H3K27甲基化,以及DNMT1诱导的5-甲基胞嘧啶在其启动子周围积聚而在表观遗传学上沉默干扰素基因刺激因子(STING)的表达,从而保护细胞免受STAT1诱导的细胞毒性,而KL细胞中肿瘤细胞STING信号的缺失会损害细胞毒...
Barbie团队在Cancer Cell在线发表题为 MPS1 inhibition primes immunogenicity of KRAS-LKB1 mutant lung cancer 的文章,进行了系统研究以确认KL细胞对2’3’-cGAMP细胞内积累的独特敏感性,并重点筛选了可以利用这种脆性的现有临床药物,发现MPS1抑制剂可...
KRASG12C抑制剂(阿达格拉西布和索托拉西布)在靶向KRASG12C突变肺癌方面显示出临床前景。然而,大多数患者最终会产生耐药性。在KRASG12C和STK11/LKB1共突变的肺腺癌患者中,研究发现治疗前活检中鳞状细胞癌基因标签的富集与阿达格拉西布治疗后的不良反应相关...
STING通路的抑制与KRAS驱动肺癌中LKB1丢失有关 摘要 KRAS驱动的肺癌经常使TP53和/或STK11 / LKB1失活,从而确定了具有新兴临床意义的肿瘤亚类。特别是,KRAS-LKB1(KL)突变型肺癌特别具有侵略性,缺乏PD-L1,并且对免疫检查点阻断(ICB)的反应较差。尽管KRAS突变型肺癌的总体突变负荷很高,但这种免疫原性受损的机理基础仍然...
三、KRAS突变与STK11/LKB1共突变的特点 KRAS突变的肿瘤通常具有较高的肿瘤突变负担(TMB),这可能与较好的免疫治疗反应相关。然而,当KRAS突变与STK11/LKB1共突变时,肿瘤的免疫微环境变得更加"冷",即缺乏足够的免疫细胞浸润,特别是CD8+ T细胞,这导致免疫治疗的效果下降。
KRAS是人类肺腺癌中最常见的突变癌基因,KRAS激活突变常与TP53或LKB1中的功能缺失突变同时发生。然而,KRAS和TP53突变驱动的人肺腺癌中LKB1的缺失是一种罕见的事件,但在小鼠肿瘤中没有,小鼠肺腺癌LKB1的丢失增强了肿瘤发生和转移。 肝激酶B1(Liver kinase B1, LKB1)是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,通常被视为肿瘤抑制...
单独的STK11/LKB1突变(n=18)对DFS和OS无显著影响。然而,在KRAS突变样本(n=53)中,同时携带STK11/LKB1突变的患者(n=10)具有显著较短的DFS(HR:3.85,CI:1.5-10.2,p=0.006),并且OS有缩短的趋势(HR:1.80,CI:0.6-5.3,p 0.28)。未发现PD-L1表达、其他基因突变、无进展生存期(PFS)或OS之间存在关联。
先来了解一下STK11/LKB1:其编码一个丝氨酸苏氨酸激酶 ,通过AMPK信号通路及12个AMPK相关激酶调节细胞代谢,能量内稳定,细胞生长等;STK11/LKB1在肺腺癌中的突变率为16.7%,与KRAS共突变率为25.4%;STK11基因或它的蛋白产物LKB1的失活与“冷”的肿瘤免疫环境有关,不论在人类肿瘤还是基因工程小鼠模型中都伴随着浸润性细...