在GDP与GTP交换时,通常响应生长因子并由鸟嘌呤-核苷酸交换因子(GEF)如SOS1/SOS2促进,KRAS循环到其激活的“ON”状态。以这种形式,KRAS激活效应途径,包括MAPK和PI3K途径,以促进细胞增殖和存活。 当GTP水解为GDP时,KRAS恢复到关闭状态,这一过程由GTP酶激活蛋白(GA...
KRAS蛋白酶能够结合三磷酸鸟苷(GTP)、二磷酸鸟苷(GDP)。当结合GTP时,KRAS处于活性状态;当结合GDP时,则处于抑制状态。正常情况下,KRAS与GDP结合,在接受胞外生长因子的刺激后,鸟苷酸转换因子( GEFs)增强使KRAS与GTP的结合。GTP酶以及正常细胞GTP酶激活蛋白(GAPs)则能促进GTP的水解(见图)。下列叙述正确的是( )≤...
KRAS基因常见的突变形式有KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V等,突变后的KRAS会抑制GTP水解,GTP逐渐积累,KRAS更容易与GTP结合,进而使KRAS处于激活状态,最终多信号通路被激活,诱发恶性肿瘤的发生与发展。 D3S-001是下一代KRASG12C抑制剂,可以不可逆结合KRASG12C蛋白,使其保持在与GDP结合的失活状态下。近期,《自然-医...
KRAS在多种癌症中均有突变,如胰腺癌、结肠癌和肺癌等。当KRAS蛋白与GTP结合即为激活状态(开),与GDP结合则为失活状态(关)。KRAS在大多数情况下处于失活状态,但其可以被多种信号通路影响,这些信号通路在细胞生长、增殖和细胞因子释放等方面具有重要作用。KRAS基因常见的突变形式有KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V等,...
KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)基因属于RAS基因家族,KARS基因编码的KRAS蛋白是一种小GTP酶(small GTPase),与GTP结合呈激活状态,与GDP结合呈关闭状态。KRAS突变是癌症患者中最常见的功能获得性突变之一,占RAS突变的85%。长期以来KRAS靶向治疗一直是癌症精准治疗领域的关键目标。但由于KRAS蛋白结构上缺乏...
KRAS蛋白是一种小GTP-GDP结合蛋白,归属于RAS超蛋白家族。在静止状态下,由于其内在的GTP酶活性,KRAS通常会与GDP结合。KRAS能够将GTP水解为GDP,因此保持在一种非活跃状态。然而,当细胞受到相关刺激时,KRAS与GDP的亲和力降低,使其转变为激活状态。在这种形式下,KRAS激活效应通路,引发一系列信号级联反应,从而促进细胞的增...
不过遗憾的是,KRAS一直被认为是难以成药靶标,一方面在于KRAS与底物GTP的结合力非常强,亲和系数达到皮摩尔浓度级,导致直接靶向GTP口袋的竞争抑制剂难以研发;另一方面,KRAS蛋白表面缺少理想的小分子结合口袋,难以设计出高亲和力的变构抑制剂。 直到2013年Nature上首次发表K...
GTP酶KRas(KRAS)在人类癌症中突变率为10%,包括约90%的胰腺腺癌、约40%的结肠直肠腺癌和35%的肺腺癌,作者解释说。1982年发现,KRAS也被称为“死星”蛋白,因其球形形状和缺乏良好的靶点而闻名。因此,这种蛋白质一直被认为无法药物靶向。 控制KRAS的唯一有效策略是通过靶向其变构通信系统。作者进一步解释说:“KRAS作...
小G 蛋白KRas、HRas 和NRas 在许多信号转导途径中作为GDP-GTP 调控的二元开关发挥作用,这些途径调控细胞生长和分化。在GDP 结合的“关闭”状态和GTP 结合的“开启”状态之间的切换由鸟苷酸交换因子(GEFs)SOS1和SOS2控制,它们催化GDP 与GTP 的交换,以及GTP 酶活化蛋白(GAPs),它们通过催化GTP 水解为GDP 来终止“...