KRAS蛋白是一种小GTP-GDP结合蛋白,归属于RAS超蛋白家族。在静止状态下,由于其内在的GTP酶活性,KRAS通常会与GDP结合。KRAS能够将GTP水解为GDP,因此保持在一种非活跃状态。然而,当细胞受到相关刺激时,KRAS与GDP的亲和力降低,使其转变为激活状态。在这种形式下,KRAS激活效应通路,引发一系列信号级联反应,从而促进细胞的增...
KRAS致癌突变是胰腺癌中最常见的基因突变，超过90%PDAC患者可检测出KRAS突变[5]。KRAS突变损害蛋白内在三磷酸鸟苷(GTP)酶活性，阻止其从活性形式GTP向非活性形式二磷酸鸟苷(GDP)的转化，使KRAS蛋白始终与GTP结合而被永久激活，并作为分子开关激活下游多种细胞内信号通路和转录因子，诱导细胞增殖、迁移、转化和存活。...
在本研究中，研究人员将目光转向了结合了 GTP 的 活性状态KRAS G12C。受到 分子胶（如环孢霉素 A 、雷帕霉素和 FK506 等天然产物）能通过与受体（如亲免素FKBP12 ）结合改变蛋白构象，从而结合目标蛋白（如钙调神经磷酸酶）形成三元复合物这一作用机制的启发。作者关注到一种与 KRAS 效应器结合界面上的残基具...
直到2013年，Ostrem等人发现当靶向KRAS-G12C-GDP的半胱氨酸位点时，KRAS蛋白会在Switch-Ⅱ的下方形成一个适合小分子药物结合的“口袋”，这些化合物与KRAS蛋白结合后会干扰GDP与KRAS的解离，从而影响KRAS与GTP的结合进入激活状态，该“口袋”仅在KRAS G12C-GDP的状态下存在，该发现解决了KRAS蛋白表面缺乏与小分子结...
KRAS蛋白是一种小的膜结合GTP酶(GTP水解酶),可作为多种细胞信号传导功能的开关(图1)。核苷酸水解和交换之间的平衡决定了细胞内KRAS的水平。与鸟嘌呤核苷二磷酸(GDP)绑定,KRAS处于“关闭”状态。在GDP与GTP交换时,通常响应生长因子并由鸟嘌呤-核苷酸交换因子(GEF...
KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP蛋白水解酶,因Kristen首次在大鼠肉瘤中发现病毒癌基因而得名,属于RAS超级蛋白家族,同宗的还有HRAS、NRAS。三类RAS蛋白的基因都容易突变,其中KRAS突变最为频繁,约占85%,并且比其他基因突变更容易导致肿瘤的发生! ...
1. 简介 RAS 是肿瘤中常见的突变基因。正常细胞中,RAS的激活处于细胞膜生长因子受体家族下游通路中。RAS 蛋白是一种膜结合型的GTP/GDP结合蛋白(GTPase),当其结合GTP时为活化状态,结合GDP时为失活状态。RAS 异构…
长期以来,由于KRAS蛋白的生物学特性,如其平滑的表面和高亲和性的GTP结合活性,小分子药物很难结合和竞争性抑制,导致KRAS一度被认为是"不可成药"的靶点。然而,近年来,通过尖端的药物设计和筛选技术,研究者终于发现了能够针对KRASG12C突变的小分子抑制剂。这是一个历史性的突破,因为它为治疗携带KRASG12C突变的癌症患...
KRAS是一种GTP酶,可催化三磷酸鸟苷(GTP)水解为二磷酸鸟苷(GDP)。当与GTP结合时,KRAS处于激活状态,相反,与GDP结合时处于失活状态。通过在激活和失活状态间切换,KRAS控制着多种不同的细胞功能。 GTPase激活蛋白(GAPs,如NF1)可增强KRAS的GTP酶活性,促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP,从而抑制KRAS的激活;而鸟嘌呤核...