ASP30ASP3082（安斯泰来）成为全球首个进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物，最近在我国获得了CDE的新药临床研究审批（IND）批准。作为一种PROTAC类药物，它通过诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解，实现对目标蛋白的“催化性降解”，与传统小分子抑制剂的“一对一”结构抑制模式不同。HRS-46HRS-4642注射液是...
但目前的KRAS G12D这块的整局并不支持这一理论。所以,理想很丰满,现实很骨感。 无脑连E3?PROTAC的靶点选择 对于PROTAC这一领域,私以为,不考虑靶点,单纯在抑制剂的基础上接个E3配体的PROTAC就想取得相较于优于抑制剂的疗效,显然是不可取的。 此前也提到过,明确适合TPD的靶点类型才是PROTAC最需要考虑的问题: ...
研究团队然后解析了KRAS、VHL和候选PROTAC化合物构成的复合体的晶体结构，基于从中发现的洞见对候选化合物进行了一步步优化，最终生成了ACBI3。在临床前研究中，这款PROTAC分子能够选择性、高效降解17种最常见KRAS突变体中的13种突变体。此外，在小鼠癌症模型中，ACBI3有效抑制了表达KRAS G12D和KRAS G12V突变体肿瘤...
KRAS G12D是由KRAS的12号密码子突变为天冬氨酸。这种突变使得,KRAS G12D无法像KRAS G12C一样,与开关II结合袋附近的氨基酸残基进行共价结合,因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药物效力的选择性抑制剂。 对此,安斯泰来的应对之策是研发KRAS G12D蛋白降解剂(PROTAC)ASP3082。 与传统的小分子药物相比,PROTA...
通过将靶蛋白募集到E3连接酶中，PROTAC以蛋白酶体依赖性方式，促进其降解。之前的研究表明，使用这种方法，可以成功降解KRAS G12C突变体。蛋白质降解剂的另一个有吸引力的设计是 Trim-Away，它利用了E3泛素连接酶TRIM21对正常抗体Fc段的天然亲和力。Trim-Away将抗体-靶蛋白复合物募集到TRIM21中，从而诱导靶蛋白的...
ASP3082是一种PROTAC类药物,该类型药物诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。这一过程实现了对目标蛋白的“催化性降解”,区别于传统小分子抑制剂的“一对一”结构抑制模式。 总结 目前看来,KRAS G12D抑制剂研究进展较慢,但庆幸已从“不可成药”实现“成药”。期待KRAS G12D抑制剂领域早日实现重大突破,现阶...
ASP3082是一种PROTAC类药物,该类型药物诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。这一过程实现了对目标蛋白的“催化性降解”,区别于传统小分子抑制剂的“一对一”结构抑制模式。 总结 目前看来,KRAS G12D抑制剂研究进展较慢,但庆幸已从“不可成药”实现“成药”。期待KRAS G12D抑制剂领域早日实现重大突破,现阶...
从专利公开的数据来看,这些KRAS G12D PROTAC的降解活性都在几百个nM范围内,Dmax不到80%,相比于专利内小分子抑制剂小于10 nM的抑制活性,还有很大的提升空间,期待未来进一步的发展(当然也可能是有好的没公开)。 另外,苏州晶锐医药也在声明其开发了一系列靶向KRAS G12...
不过KRAS突变种类颇多,比如目前的另一个新药研究热点KRAS G12D,就是胰腺癌、肠癌等癌种的常客。如何将其他KRAS突变也控制住,是还没有解决的大问题。 今日,邓迪大学和勃林格殷格翰的科学团队在《科学》杂志发文,为泛KRAS对策提供了...
本研究开发了一系列新的强效KRAS G12D-PROTAC分子,它不仅在细胞增殖试验中具有高效能,而且表现出极好的药代动力学。目前的这项研究表明,连接体的伸长和分支,加上KRAS G12D粘合剂部分的修饰,在发现强效的KRAS G12D降解物中是至关重要的。 研究首先获得了一系列对KRAS G12D具有优良酶活性和细胞活性的新型弹头,...