9月20日,英国邓迪大学Alessio Ciulli教授团队在《Science》杂志上发表了重磅成果,其研究开发了一种可以对17种常见KRAS突变体中的13种实现有效降解的泛KRAS降解剂——ACBI13,泛KRAS降解剂的出现标志着对KRAS蛋白降解药物的研究进入新阶段。 在抗癌的漫长...
由KRAS突变驱动的癌症长期以来一直被认为是不可成药的,因为KRAS蛋白的表面光滑,缺乏适合小分子抑制剂结合的“口袋”结构,因此很难找到一种靶向药物分子来插入KRAS蛋白结构并抑制其活性。直到十年前,研究人员发现G12C突变的KRAS蛋白有一个小口袋结构,该结构通过与GTP发生可逆性结合来调节KRAS蛋白的活性(与GTP结合)/非...
发现于1982年的KRAS蛋白也被称为“死星”蛋白,因为它呈球形且缺乏药物靶向的良好位点。由于这个原因,这种蛋白质一直被认为是不可药物的。 控制KRAS的唯一有效策略是瞄准其变构通信系统。KRAS作为一种典型的分子开关,在不活跃的GDP结合状态和活跃的gtp结合状态之间循环,这种KRAS在GTP结合上的构象和活性的改变是变构的...
原来,ADAM9是KRAS的“稳定剂”,能够防止KRAS被降解,过表达ADAM9能够上调KRAS蛋白水平及其下游信号通路,而其缺陷对KRAS转录没有影响。 具体来看,PDAC细胞中,蛋白质PAI-1与KRAS结合后,会促进KRAS经溶酶体途径降解。ADAM9对KRAS曲线相救,通过抑制PAI-1的基因表达来减少KRAS的降解,维持KRAS的稳定性和持续激活。 27名PDA...
RAS 蛋白是一种膜结合型的GTP/GDP结合蛋白(GTPase),当其结合GTP时为活化状态,结合GDP时为失活状态。RAS 异构体主要由三种基因编码KRAS, NRAS 和HRAS。KRAS是RAS家族中最主要的突变型,并且与22%的人类肿瘤相关,是人类三大致命性癌症,肺癌 (17%),结直肠癌 (33%) 和胰腺癌 (61%)中高频突变基因。 尽管RAS...
KRAS 是多种类型癌症中最常见发生突变的基因之一。每十种人类癌症中就有一种存在这种基因突变,在胰腺癌或肺癌等致命癌症中的发生率更高。它被称为“死亡之星(Death Star)”蛋白,因为它呈球形,缺乏利用药物加以靶向的良好位点。因此,自...
KRAS是一类GTP结合蛋白,通过与GTP和GDP结合,在活化和失活状态之间转变,来调节自身活性和下游信号通路的开启和关闭,从而完成信号传导。当癌变时,如G12D基因突变导致下游信号持续激活,促进癌细胞增殖和存活。 然而,KRAS一度是“不可成药靶点”,由于KRAS蛋白体积小、表面光滑、几乎没有适合小分子结合的口袋。值得庆幸的...
KRAS 是多种类型癌症中最常见发生突变的基因之一。每十种人类癌症中就有一种存在这种基因突变,在胰腺癌或肺癌等致命癌症中的发生率更高。它被称为“死亡之星(Death Star)”蛋白,因为它呈球形,缺乏利用药物加以靶向的良好位点。因此,自 1982 年首次发现 KRAS 以来,它一直被认为是“无药可靶向的(undruggable)”。
9月20日,英国邓迪大学Alessio Ciulli教授团队在《Science》杂志上发表了重磅成果,其研究开发了一种可以对17种常见KRAS突变体中的13种实现有效降解的泛KRAS降解剂——ACBI13,泛KRAS降解剂的出现标志着对KRAS蛋白降解药物的研究进入新阶段。 在抗癌的漫长征途中,Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)蛋白一直是一个难以...