综上，该研究揭示了在IFNγ刺激下，肿瘤细胞中KAT8-IRF1通过形成具有促进转录功能的凝聚体，增强PD-L1表达的分子机制；发现了凝聚体形成可增强KAT8对IRF1乙酰化催化速率；开发了抑制凝聚体形成的阻断多肽，并证明其抗肿瘤活性（图2所示）。该研究提示肿瘤相关生物大分子凝聚体可能是一类肿瘤治疗新靶点，值得深入探索。...
在KAT8-IRF1凝聚体的背景下,作者证明了IRF1 DBD和KAT8之间的特定结构化相互作用是凝聚体形成的先决条件,而IRF1和KAT8 IDRs的弱杂乱相互作用促进了凝聚体的形成。基于这一机制,作者发现了2142-R8肽,它可以阻断IRF1 DBD和KAT8的相互作用,破坏KAT8-IRF1凝聚体的形成,进而抑制PD-L1的表达,增强体外和体内的抗肿瘤免疫...
在KAT8-IRF1凝聚体的背景下,作者证明了IRF1 DBD和KAT8之间的特定结构化相互作用是凝聚体形成的先决条件,而IRF1和KAT8 IDRs的弱杂乱相互作用促进了凝聚体的形成。基于这一机制,作者发现了2142-R8肽,它可以阻断IRF1 DBD和KAT8的相互作用,破坏KAT8-IRF1凝聚体的形成,进而抑制PD-L1的表达,增强体外和体内的抗肿瘤免疫...
在KAT8-IRF1凝聚体的背景下,作者证明了IRF1 DBD和KAT8之间的特定结构化相互作用是凝聚体形成的先决条件,而IRF1和KAT8 IDRs的弱杂乱相互作用促进了凝聚体的形成。基于这一机制,作者发现了2142-R8肽,它可以阻断IRF1 DBD和KAT8的相互作用,破坏KAT8-IRF1凝聚体的形成,进而抑制PD-L1的表达,增强体外和体内的抗肿瘤免疫...
作者利用全基因组 CRISPR 介导的基因敲除筛选,揭示了组蛋白乙酰转移酶 KAT8(MYST1)与 PD-L1 诱导的 IFNγ 通路转录因子 IRF1 可形成生物凝聚体,凝聚体的形成取决于 KAT8 和 IRF1 之间的相互作用。KAT8 对 IRF1 K78位点的乙酰化(增强了前者的 DNA 结合力)与 CD274(PD-L1)启动子上H4K16位点的乙酰化具有...
考虑到KAT8-IRF1凝聚体在调控PD-L1转录中的作用,作者推测破坏KAT8-IRF1的相分离可能会抑制PD-L1 mRNA的转录。删除IRF1 DBD导致凝聚体形成受损(图3c,d),而将两种蛋白质的IDR与Cry2(蓝光诱导的相互作用;图3g,h)或FKBP12-FRB(雷帕霉素诱导的相互作用;图4c,d)融合增强了IDR的凝聚体形成。这些结果突出了IRF1 DB...
综上,该研究揭示了在IFNγ刺激下,肿瘤细胞中KAT8-IRF1通过形成具有促进转录功能的凝聚体,增强PD-L1表达的分子机制;发现了凝聚体形成可增强KAT8对IRF1乙酰化催化速率;开发了抑制凝聚体形成的阻断多肽,并证明其抗肿瘤活性(图2所示)。该...
综上,该研究揭示了在IFNγ刺激下,肿瘤细胞中KAT8-IRF1通过形成具有促进转录功能的凝聚体,增强PD-L1表达的分子机制;发现了凝聚体形成可增强KAT8对IRF1乙酰化催化速率;开发了抑制凝聚体形成的阻断多肽,并证明其抗肿瘤活性(图2所示)。该研究提示肿瘤相关生物大分子凝聚体可能是一类肿瘤治疗新靶点,值得深入探索。
2023年3月9日,中山大学肿瘤防治中心康铁邦、武远众团队在Nature Cancer发表了题为阻断KAT8-IRF1凝聚体抑制PD-L1表达并增强抗肿瘤免疫(点击阅读原文查看)的研究成果。该研究揭示了KAT8-IRF1凝聚体促进肿瘤细胞PD-L1表达,开发的特异性多肽可阻断凝聚体形成,增强抗肿瘤免疫。
KAT8–IRF1 condensation promotes IRF1 K78 acetylation and binding to the CD247 (PD-L1) promoter and further enriches the transcription apparatus to promote transcription of PD-L1 mRNA. Based on the mechanism of KAT8–IRF1 condensate formation, we identified the 2142–R8 blocking peptide, which ...