KAT8已报道可催化非组蛋白底物，研究人员发现KAT8可乙酰化IRF1 K78位点，凝聚体形成可增强催化速率约40倍，IRF1 K78ac可增强与PD-L1启动子结合能力。根据KAT8-IRF1凝聚体形成的结构基础，研究人员基于IRF1 N端与KAT8的特异性相互作用进行深入分析，发现IRF1的21-42位氨基酸是介导特异性互作的主要区域。进而研究人员...
为了测试IDR介导的KAT8-IRF1凝聚在转录增强中的贡献,作者设计了一个拉帕霉素诱导的相互作用系统,通过将KAT8 IDR或IRF1 IDR与FKBP12或FRB-Gal4 DBD融合来解耦结构化的IRF1 DBD-KAT8相互作用和杂交的IDR相互作用。拉帕霉素处理后,共转染KAT8 IDR-FKBP12和IRF1 IDR-FRB-Gal4 DBD的细胞在细胞核中显示出小的凝聚体...
KAT8已报道可催化非组蛋白底物,研究人员发现KAT8可乙酰化IRF1 K78位点,凝聚体形成可增强催化速率约40倍,IRF1 K78ac可增强与PD-L1启动子结合能力。 根据KAT8-IRF1凝聚体形成的结构基础,研究人员基于IRF1 N端与KAT8的特异性相互作用进行深入分析,发现IRF1的21-42位氨基酸是介导特异性互作的主要区域。进而研究人员合...
超分辨率成像显示内源性KAT8和IRF1在细胞中形成小的凝聚体,并观察到共定位的凝聚体(图2j-n)。此外,当两种蛋白质浓度高于75 nM时,KAT8-IRF1滴形成于体外(图2o-q);这些浓度与KAT8和IRF1的内源性表达水平相当(经定量的西方印迹和细胞核的三维重建确定,KAT8为152.3 nM,IRF1为246.81 nM,经IFNγ刺激) 33 (扩...
KAT8–IRF1缩合物促进PD-L1 mRNA反式激活 接下来,作者调查了KAT8-IRF1凝聚体是否能增强转录。转录机制的组成部分,包括MED1 IDR、CDK7、CDK9、BRD4和在丝氨酸5位点磷酸化的活性RNA聚合酶II(RNA Pol II-S5P),在KAT8-IRF1凝聚体中富集(图4a,b)。为了测试IDR介导的KAT8-IRF1凝聚在转录增强中的贡献,作者设计了...
KAT8已报道可催化非组蛋白底物,研究人员发现KAT8可乙酰化IRF1 K78位点,凝聚体形成可增强催化速率约40倍,IRF1 K78ac可增强与PD-L1启动子结合能力。 根据KAT8-IRF1凝聚体形成的结构基础,研究人员基于IRF1 N端与KAT8的特异性相互作用...
综上,该研究揭示了在IFNγ刺激下,肿瘤细胞中KAT8-IRF1通过形成具有促进转录功能的凝聚体,增强PD-L1表达的分子机制;发现了凝聚体形成可增强KAT8对IRF1乙酰化催化速率;开发了抑制凝聚体形成的阻断多肽,并证明其抗肿瘤活性(图2所示)。该研究提示肿瘤相关生物大分子凝聚体可能是一类肿瘤治疗新靶点,值得深入探索。
2023年3月9日,中山大学肿瘤防治中心康铁邦、武远众团队在Nature Cancer发表了题为阻断KAT8-IRF1凝聚体抑制PD-L1表达并增强抗肿瘤免疫(点击阅读原文查看)的研究成果。该研究揭示了KAT8-IRF1凝聚体促进肿瘤细胞PD-L1表达,开发的特异性多肽可阻断凝聚体形成,增强抗肿瘤免疫。
KAT8–IRF1缩合物促进PD-L1 mRNA反式激活 接下来,作者调查了KAT8-IRF1凝聚体是否能增强转录。转录机制的组成部分,包括MED1 IDR、CDK7、CDK9、BRD4和在丝氨酸5位点磷酸化的活性RNA聚合酶II(RNA Pol II-S5P),在KAT8-IRF1凝聚体中富集(图4a,b)。为了测试IDR介导的KAT8-IRF1凝聚在转录增强中的贡献,作者设计了...
KAT8–IRF1缩合物促进PD-L1 mRNA反式激活 接下来,作者调查了KAT8-IRF1凝聚体是否能增强转录。转录机制的组成部分,包括MED1 IDR、CDK7、CDK9、BRD4和在丝氨酸5位点磷酸化的活性RNA聚合酶II(RNA Pol II-S5P),在KAT8-IRF1凝聚体中富集(图4a,b)。为了测试IDR介导的KAT8-IRF1凝聚在转录增强中的贡献,作者设计了...