在本研究中,作者创新性的发现了细胞焦亡通过分泌带有GSDMD孔的细胞外囊泡直接向旁观者细胞传播的机制。 为了验证细胞焦亡是否能通过旁观者效应影响周围细胞,作者首先通过NLRP3激活剂nigericin刺激共培养的野生型骨髓来源巨噬细胞(WT BMDMs)和N...
人类一共有6个GSDM基因，GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME和DFNB59。其中，GSDMD是一种焦亡关键效应因子，其调控机制主要集中在影响其早期裂解的上游因素，包括发挥促炎或抗炎作用的多效焦亡相关复合物，参与诸多炎症小体相关疾病和组织损伤的发病机制。免疫前哨细胞和粘膜以及皮肤屏障上的一些上皮细胞炎症小体激活下游...
GSDMD蛋白 在GSMD家族成员中，备受关注的便是GSDMD，作为第一个确定的细胞焦亡执行者，它作用于炎症半胱天冬酶（Caspase）的下游以响应细胞炎症调控。GSDMD的转录可能受到多种分子的调控：a.NF-κB激活在脂肪细胞中促进GSDMD的转录；b.DNMT (DNA甲基转移酶)介导的启动子区域的高甲基化导致NK92细胞中GSDMD的表达降低...
近日,南京医科大学基础医学院杨硕教授课题组在Cell Chemical Biology杂志发表题为Identification of two repurposed drugs targeting GSDMD oligomerization interface I to block pyroptosis的研究论文。该研究鉴定两种靶向GSDMD N端寡聚界面 I β2...
caspase-1将GSDMD切割形成两个片段，N端片段聚合并插入质膜，形成内径10-20nm的孔隙【4】。第二种诱导焦亡的方法是通过小鼠caspase-11或人类caspase-4和caspase-5的作用。这些caspases的催化活性不是通过招募到炎性小体进行激活的，而是通过与细胞脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）相结合而激发的。与LPS结合后，活化后...
总之,这篇文章揭示了GSDMD的S-棕榈酰化修饰在细胞焦亡中的关键作用,发现ROS增强是激活GSDMD形成跨膜孔道的必需过程,为理解炎症反映中的细胞死亡提供了重要的分子机制,并为未来的药物开发提供了潜在的靶点。 图1 GSDMD的棕榈酰化(图源:Du G et al., Nature, 2024) ...
详解:在正常生理条件下,GSDMD 以全长形式存在于细胞内,与其他蛋白共同维持细胞的正常结构和功能,不引发细胞焦亡相关事件,保障细胞内各种生化反应有序进行。 2. GSDMD在炎性半胱天冬酶(如Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11)的切割作用下,会产生GSDMD-N和GSDMD-C两个片段。 详解:当细胞受到病原体感染...
在外界信号刺激下,细胞焦亡通路中被激活的Caspase-1/4/5/11对GSDMD蛋白进行切割,切割后的GSDMD被分成N端和C端两个独立的结构域片段。其中GSDMD-N端结构域能靶向细胞膜,与细胞膜上的磷脂蛋白结合,发生多聚化并在细胞质膜上形成孔洞,细胞质膜遭受破坏,从而诱导细胞焦亡的发生[8]。同时,活化的Caspase-1对IL-1β...
GSDMD蛋白作为介导细胞焦亡(pyroptosis)的关键执行蛋白,近些年来受到了领域内学者们的广泛关注。其主要的功能是:当细胞受到病原相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)的刺激时,细胞内的信号感受器(NLR家族,AIM2蛋白以及CARD8,PYRIN等)会诱导形成炎症小体(inflammasome)并激活下游caspase-1/4/5/8/11对GSDMD的...
小分子GSDMD激动剂的高通量筛选 利用DMB作为GSDMD激动剂,研究团队发现,在多种小鼠肿瘤模型中,GSDMD激动剂可以触发肿瘤细胞的焦亡,并激活抗肿瘤免疫,而不会引起可检测到的毒性。这种活性需要肿瘤细胞而不是宿主细胞表达GSDMD,并且激动剂处理的...