接着,研究者将GLP-1-MK-801与司美格鲁肽进行了对比,发现注射司美格鲁肽的小鼠体重减轻4.5%,而注射GLP-1-MK-801的小鼠体重减轻9.5%。值得注意的是,在随后的6 天观察到输注GLP-1–MK-801后,小鼠体重出现持续下降趋势,表明GLP-1-MK-801不仅减重效果更好,作用也更持久。 此外,对小鼠大脑活动进行分析,研究...
实验结果显示,GLP-1–MK-801同时靶向GLP-1与NMDA受体,产生了协同作用。与单独使用GLP-1类似物或其他GLP-1受体激动剂相比,GLP-1–MK-801在体内代谢过程相似,但在减重效果上更为显著。在为期14天的治疗中,GLP-1–MK-801治疗组的小鼠体重经载体校正后降低了23.2%,食物摄入量也显著减少。此外,该化合物还使小鼠体...
接着,研究者将GLP-1-MK-801与司美格鲁肽进行了对比,发现注射司美格鲁肽的小鼠体重减轻4.5%,而注射GLP-1-MK-801的小鼠体重减轻9.5%。值得注意的是,在随后的6 天观察到输注GLP-1–MK-801后,小鼠体重出现持续下降趋势,表明GLP...
这一策略的核心在于,通过模拟肠道激素来靶向食欲控制神经元,并同时利用NMDA受体阻滞剂来阻断该受体,从而实现双重作用。 为了将这一策略付诸实践,Clemmensen及其团队将一种类似于GLP-1激素的肽与一种名为Dizocilpine(也称为MK-801)的小分子结合。Dizocilpine最初是由位于新泽西州拉威的制药公司默克的研究人员于上世纪8...
Petersen团队通过化学修饰将GLP-1类似物与MK-801偶联在一起,使MK-801特异性靶向脑干和下丘脑中表达GLP-1受体神经元。GLP-1受体被激活,然后被神经元内化,释放MK-801,抑制NMDA受体,阻止神经递质分子谷氨酸与它结合,降低神经元兴奋性。通过这两条通路的协同信号调节突触可塑性,参与控制奖赏的神经通路,如中脑边缘奖赏回...
这表明GLP-1—MK-801的作用不依赖于瘦素-黑皮质素通路(leptin-melanocortin pathway),对多基因突变所致肥胖和以Mc4r突变为代表的单基因肥胖都有广阔的应用前景。与诺和诺德此前推出的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽相比在各项减肥和控糖相关生理指标上也有着更优或者相当的表现,并具有更小或者相当的副作用。
Petersen团队通过化学修饰将GLP-1类似物与MK-801偶联在一起,使MK-801特异性靶向脑干和下丘脑中表达GLP-1受体神经元。GLP-1受体被激活,然后被神经元内化,释放MK-801,抑制NMDA受体,阻止神经递质分子谷氨酸与它结合,降低神经元兴奋性。通过这两条通路的协同信号调节突触可塑性,参与控制奖赏的神经通路,如中脑边缘奖赏回...
对于即将加入或正在这场“竞速赛”中沉浮的GLP-1玩家,该如何应对趋向多元化的竞争态势?基于此次“国产”GLP-1的跃进,我们可就以下三点考量布局。 新型靶向机制 2024年5月15日,来自丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的研究人员在《自然》杂志上发表了一种创新的双功能分子:GLP-1–MK-801的重要预临床研...
近日,哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的Petersen等人利用GLP-1类似物来安全地增强NMDA受体拮抗剂MK-801的减肥性能。他们的GLP-1-MK-801偶联物在啮齿动物模型中逆转肥胖、糖尿病和血脂异常,文章发表于Nature。 图3 GLP-1-MK-801与不同半胱氨酸同源物的偶联物的化学合成。
研究表明,GLP-1RA能够作用于胰腺,促进胰岛素分泌调节血糖;作用于大脑,中枢性地抑制食欲降低体重。相对于胰岛素等降血糖药物,GLP-1RA具有整体性调节的优势,更适合肥胖型糖尿病人(图4)[6]。此外,肽药偶联GLP-1-MK-801(图1)通过GLP-1RA介导的大脑NMDA受体拮抗作用,用于肥胖治疗[3]。