FGL1/LAG3通路在癌症发展过程中的免疫逃避中起着重要作用,抗FGL1可能有助于克服癌症免疫治疗耐药性,成为一个有希望的新检查点靶点。 FGL1由肿瘤细胞高表达,较高的血浆FGL1水平与癌症患者对ICIs的耐药性和不良预后相关。临床前动物实验证明,阻断FGL1的单克隆抗体以类似于抗LAG-3的方式刺激T细胞免疫。作为新发现的...
在耐受条件下,通过PD-1/PD-L1和FGL1/LAG-3途径的信号转导对CD8+T细胞亚群具有不同的功能后果,这种后果的最直接表现是产生三个LAG3和PD-1的表达和定位不一致的CD8+T细胞亚群。进一步的细胞溶解功能分析表明,与PD-1高表达的T细胞亚群相比,LAG3高表达的T细胞亚群产生更...
此外,有报道称FGL1是淋巴细胞激活基因3 (LAG3)的主要抑制配体,LAG3是抗原特异性T细胞中的免疫抑制受体。一项小规模临床研究表明,高疾病活动度的RA患者外周血中LAG3+调节性T细胞的水平低于健康受试者,FGL1上调与疾病活度的关联似乎...
图4F中也表明该单抗对LAG-3-KO小鼠中的肿瘤生长没有累加效应,其结果都说明了抗FGL1单抗的抗肿瘤作用依赖于LAG-3,而抗LAG-3依赖于FGL1而不是MHC-II或其他配体,再次证实了FGL1是LAG-3诱导细胞抑制功能和免疫逃避的主要配体。
1.FGL1是LAG-3的高效配体 研究人员利用基因组规模受体阵列(GSRA)技术,用免疫球蛋白(IG)Fc标记的LAG-3胞外结构域融合蛋白(LAG-3-IG)搜索LAG-3结合蛋白(图1A),在GSRA系统中,FGL1被鉴定为LAG-3-IG的主要结合蛋白。图1B为GSRA系统中FGL1-LAG-3相互作用的图像,结果显示在人类和小鼠不同的特异性环境中,FGL1...
重要的是,最近一项研究证明,FGL1是LAG-3的保守特异性配体,对其阻断可以增强抗肿瘤T细胞反应,这强调了将FGL1/LAG-3作为下一代免疫检查点阻断(ICB)疗法的潜力。机制上,FGL1已被报道由IL-6介导的JAK2/STAT3信号转录调控。然而,FGL1在肝脏微环境中转移性肿瘤免疫逃逸中的潜在作用尚未被研究,其调控机制也不清楚。
目前大多数科学家认为MHC-II是癌细胞用来结合LAG-3分子从而降低T细胞活性的主要配体,因此靶向MHC-II将有助于激活T细胞的抗癌能力,然而,几种不阻断LAG-3与MHC-II结合的单克隆抗体却表现出了激活T细胞的能力,例如,针对鼠LAG-3 D2结构域的特异性单克隆抗体C9B7W在体外和体内表现出了增强T细胞的增殖和效应功能。因...
研究发现,FGL1/LAG3通路可独立于PD-1/PD-L1通路发挥免疫抑制作用。与阻断PD-1途径相比,阻断LAG-3在T细胞活化、增殖和IFN-γ分泌方面更为重要。在耐受条件下,通过PD-1/PD-L1和FGL1/LAG-3途径的信号转导对CD8+T细胞亚群具有不同的功能后果,这种后果的最直接表现是产生三个LAG3和PD-1的表达和定位不一致的CD...
FGL1可以缓解由CCL4和D-Gal引起的肝损伤并抑制炎症反应,但它也可能导致肝脏脂肪堆积,促使NAFLD的发生和发展(图4)。在HCC中,FGL1表现出双重调控功能,一方面能够抑制肿瘤细胞增殖并影响索拉非尼耐药性,同时还能通过与LAG-3相互作用促进免疫抑制,从而支持肿瘤进展(图5)。
在肿瘤免疫治疗研究领域,目前发现了很多免疫检查点,比如:PD-1、CTLA-4、CD28、Tim-3、TIGIT、LAG3等。其中要数PD-1/PD-L1通路对肿瘤发展的抑制作用研究最为深入,大家也最了解。之前虽然大家知道LAG3为免疫检查点,但它的配体并不明确,使其应用起来不太容易。耶鲁大学陈列平教授团队今年1月份在Cell上发表了一篇题...