癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生:FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活;FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导;细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力,以及配体非依赖性二聚...
近年来，不少研究表明，FGFR的高表达、突变会导致其下游信号通路异常激活，促使细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受，以上这些因素共同作用于肿瘤微环境，最终触发不良预后，因此FGFR家族一直以来都是肿瘤免疫靶向治疗的研究重点和热点。三、FGFR抑制剂研究进展 国内外获批上市的FGFR药...
相比对FGFR1/2/3都有抑制作用的佩米替尼,它专一于胆管癌中最常见的FGFR2突变,是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。 在去年ESMO大会上公布的数据中,RLY-4008治疗FGFR2阳性胆管癌患者,整体客观缓解率达到了63.2%,70mg/天剂量组更是达到88.2%,还有一名患者几乎完全缓解,进行了根治性手术(难治癌症迎来春天: 胆管癌患...
国内外获批上市的FGFR药物 ✦ 2019年4月,FDA加速批准厄达替尼(Erdafitinib)用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。 ✦ ✦ 其获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果,该试验的更新...
当FGFR发生突变或者过表达时,会引起四个关键的下游信号通路的过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变:RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT过度激活可分别刺激细胞增殖与分化及抑制细胞凋亡;SATA与促进肿瘤侵袭和转移,增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关;PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。
Erdafitinib（厄达替尼）是由Astex Pharmaceuticals Inc和Janssen合作研发的一款First-in-Class小分子药物，是一种FGFR1-4拮抗剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗尿路上皮癌。这是全球首款获得批准上市的FGFR抑制剂，也是FDA批准的第一个针对转移性膀胱癌的靶向治疗疗法。图1. Erdafitinib化学结构式 FDA...
是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导至异常的FGF/FGFR信号,促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等,这与广泛的人类恶性肿瘤有关。 ▲ FGF/FGFR信号通路在肿瘤发生发展中的作用 1、FGFR变异类型 无配体刺激的野生型FGFR,是正常的FGFR结构。
FGFR抑制剂适应症较为广泛，可用在膀胱癌、胆管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等多种癌症中，其中膀胱癌的FGFR基因异常比例最高，约为30%，其次是乳腺癌，占比约为20%，子宫膜癌以及肺鳞癌占比大致相同，为14%左右。目前全球范围内，已有两款FGFR抑制剂获批，分别用于膀胱癌以及胆管癌治疗。由于FGFR抑制剂适应症范围广泛，...
FGFR常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变。例如,FGFR2突变高频发生在乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肠癌、肝癌和肉瘤中。 FGFR抑制剂是近年来炙手可热的小分子药物之一,并且先后被FDA授予临床治疗胆管癌,膀胱癌以及胃癌。至今已有4款靶向FGFR的抑制剂上市:国际首款FDA批准的泛FGFR抑制剂为强生的Balve...
三、FGFR小分子抑制剂开发现状与格局 在梳理了肿瘤驱动基因和受体型酪氨酸激酶(RTK)之后,FGFR靶点抑制剂在抗肿瘤中的作用就比较好理解了:作为RTK的重要分支,FGFR在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用;在特定情况下,FGFR基因是肿瘤的驱动基因,成为潜在的抑制剂成药靶点。