PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂联合的双重免疫疗法已获批用于多种癌症适应症，如nivolumab+ipilimumab方案，即PD-1与CTLA-4抑制剂的组合。这些抑制剂广泛应用于多种肿瘤类型的治疗，包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、间皮瘤和食管鳞状细胞癌。Nivolumab单抗联合Ipilimumab单抗 I期试验CheckMate012（NCT01454102...
PD-L1 / PD-1 与CTLA-4一样,PD-1与PD-L1(和PD-L2)的结合抑制T细胞增殖和活化,以及干扰素-γ。 虽然两者都是T细胞激活的负信号,但这些事件的位置和时间是不同的。CTLA-4在T细胞上表达,而PD-1更普遍地表达。 通常,CTLA-4在淋巴结中的免疫循环的早期阶段抑制T细胞,而PD-1在外周组织或肿瘤部位的免疫应答中...
使用PD-1或者其配体PD-L1、PD-L2单克隆抗体选择性阻断肿瘤细胞与T细胞之间PD-1与配体结合,可以恢复机体抗肿瘤免疫力,同时增强细胞毒性T细胞参与的溶瘤作用,达到消除肿瘤的效果。(图-4) 图-4PD-1/PD-L介导的免疫治疗使用PD1或PDL特异性单克隆抗体阻断PD...
CheckMate-227研究5年更新后的数据显示,在PD-L1<1%和≥1%的患者,5年OS率分别为19%和24%。尽管免疫检查点抑制剂的应用已成为常规,但是在PD-1的基础上是否有必要加入CTLA-4,仍缺乏头对头的比较。 研究背景:这是一项开放标签、随机、III期临床研究,共在日本48家...
目前最受关注的是PD-1 (细胞程序性死亡受体-1)/PD-L1 (程序性死亡配体1)抑制剂以及CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞抗原4)抑制剂。主要针对免疫T细胞激活过程中的两个关键免疫检查点:B7/CTLA-4和PD-1/PD-L1。 CTLA-4 CTLA-4是发现比较早的免疫蛋白,在19世纪90年代,科学家发现CTLA-4的缺失会导致大量淋巴细胞增殖...
卡度尼利AK104,我国研发的全球首个获批的PD-1/CTLA-4双抗,能够同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫抑制通路,这种双重机制能发挥单个抗体的协同效应,实现 “1+1>2” 的免疫叠加价值,即便在PD-1单抗疗效有限的PD-L1低表达人群中也能有突出表现。 AK104对Fc段的优化改造,是提升药物安全性的优化策略,消除了Fc段的...
PD-1与其配体PD-L1结合以负性调节T细胞活化。CTLA-4和PD-1的表达上调皆依赖于TCR的激活。PD-1和CTLA-4的两种途径的细胞内信号通过含有蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP-2)的磷酸酶Src同源区-2介导并抑制PI3K下游信号。此外,CTLA-4还与丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2a相互作用,后者使AKT去磷酸化,进一步抑制该途径。
通过上图,我们可以对比不同抗体亚型的特性。在探讨抗PD-(L)1单抗的抗体亚型及改造技术时,我们发现,针对抗PD-L1单抗,由于其主要结合的是表达PD-L1的肿瘤细胞,并希望Fc段能够介导ADCC效应,因此采用的是IgG1亚型。 上图展示了不同亚型的选择依据。当然,也有例外情况,如康方生物研发的抗PD-1单抗,虽然采用了IgG1亚...
ICIs 作为针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡蛋白 1（programmed death 1，PD-1）或其配体 PD-L1 研制的系列抗体，在抗肿瘤治疗方面取得了良好的效果。本文根据目前我国已获批的 ICIs 药物，对获批年份、适用瘤种、用法用量以及肝肾功能等方面...
结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者...