近年来,CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体,不仅可以用作E3连接酶配体来设计合成PROTACs,也可以用来设计分子胶降解剂,在PROTACs和分子胶领域中起着非常重要的作用。 PROTACs最常用的E3连接酶是VHL和CRBN,而基于CRBN的PROTACs相对基于VHL的PROTACs来说在口服吸收方面处于更合适的化学空间,多个基于CRBN的PROTACs进入...
CRBN是一种基于全基因组CRISPRKO研究的非必需基因,因此,靶向必需的E3连接酶是一种潜在的策略,可以避免或至少延缓治疗耐药性的出现。 选择性DCAF1E3连接酶binder的发现 近期WDR配体的发现(EED27和WDR52)表明WDR是可靶向的,23年一篇文章报道了DCAF...
近年来,CRBN配体逐渐成为一个非常流行的E3连接酶配体,不仅可以用作E3连接酶配体来设计合成PROTACs,也可以用来设计分子胶降解剂,在PROTACs和分子胶领域中起着非常重要的作用。 PROTACs最常用的E3连接酶是VHL和CRBN,而基于CRBN的PROTACs相对基于VHL的PROTACs来说在口服吸收方面处于更合适的化学空间,多个基于CRBN的PROTACs进入...
从近期最新的研究结果可以看出，TPD（靶向蛋白降解剂）研发有两个明显的趋势：一是通过引入新的分子结构来开发E3连接酶的新型配体（特别是针对CRBN），以替代传统的沙利度胺及其类似物；二是通过引入环状或双环结构来替代柔性连接子，采用更加刚性的连接子。这两种策略都旨在解决关键问题，如药物效力、选择性、理化性质...
靶向蛋白降解嵌合体(PROTACs)也称为异双功能降解剂,是一种新兴的治疗方式。PROTAC由靶蛋白的配体,E3 泛素连接酶小分子配体和连接链组成。PROTAC可以招募E3泛素连接酶与目标蛋白形成一个三元复合物,诱导靶蛋白泛素化,进而导致其被蛋白酶体降解。 PROTACs的设计...
到目前为止,人类基因组编码超过600种E3连接酶,只有少数E3连接酶被用于TPD,包括CRBN、VHL、cIAPs、MDM2、DCAF15、DCAF16和KEAP1等,基于这些E3连接酶已经开发了一些E3连接酶配体,包括常见的VHL配体VHL-7, CRBN配体免疫调节抑制药物 (IMiD)泊马度胺、来那度胺及其衍生物等。在TPD应用中,很少有其他非共价配体能与...
Thalidomide-O-COOH可用于生物学研究,特别是在PROTAC(蛋白裂解靶向嵌合体)技术研究领域。它可以作为关键配体,与靶蛋白配体通过linker连接,形成具有特定生物活性的PROTAC分子。在PROTAC技术中,Thalidomide-O-COOH作为E3连接酶的CRBN配体,能够参与招募CRBN蛋白,从而实现目标蛋白的选择性降解。
近年来，CRBN配体成为了E3连接酶配体领域中的重要角色。不仅在设计合成PROTACs方面发挥了关键作用，还被用于分子胶降解剂的设计，它们在PROTACs和分子胶领域中起着举足轻重的作用。目前，CRBN配体在这一领域的应用主要集中在免疫调节抑制剂，如来那度胺、沙利度胺和泊马度胺，但这些化合物存在一些缺陷，如...
另外,降解子也可以由翻译后修饰产生,比如E3连接酶VHL对脯氨酸氧化的识别【7】。想要识别CRBN识别底物降解子的机制,作者们考虑要么寻找沙利度胺等免疫调节药物结合竞争的底物,要么使用体外结构模拟的方式揭示可能的配体。先前有以结构为重点的方法提示免疫调节药物可能通过戊二酰亚胺环与CRBN结合,因此CRBN识别的降解子...
1、双功能蛋白降解靶向药物由三部分组成,一端是可以结合特定靶蛋白的配体弹头,另一端是e3泛素连接酶的小分子配体,中间由不同长度和种类的链接单元连接。双功能蛋白降解小分子化合物可以利用两端配体的结合作用同时结合特定靶蛋白和e3泛素连接酶,从而将e3泛素连接酶招募至特定靶蛋白附近,并使得e3泛素连接酶对靶蛋白进行...