cGAMP迅速在细胞内扩散并与干扰素基因刺激因子(STING)结合,STING是一种位于内质网(ER)上的跨膜蛋白。cGAMP与STING的结合导致STING发生构象变化,导致STING的构象变化,暴露出与tank结合激酶1 (TBK1)和转录因子干扰素调节因子3 (IRF3)结合的位点。IRF3经过TBK1介导的磷酸化、二聚化和核易位,以激活IFN基因。除了激活IFN外,...
guanylate,GMP;腺嘌呤核苷酸,adenosine monophosphate,AMP;环状GMP-AMP合成酶即环鸟苷酸腺苷酸合成酶,cyclic guanylate adenylate synthase,cGAS;干扰素基因刺激因子stimulator of interferon genes,STING)已成为在感染、细胞应激和组织损伤的情况中炎症的关键介质。
荧光素酶报告基因检测和RT-qPCR分析进一步证实GPX4增强了由STING介导的IFNB报告基因的激活和表达。此外,GPX4抑制减弱了SW480和HT29细胞中STING、TBK1和IRF3的磷酸化。总之,这些结果证明GPX4正调节cGAS-STING信号传导途径。 图3 GPX4在cGAS-STING通路中的正向调节 4.GPX4通过抑制脂质过氧化来增强cGAS-STING通路 RT-qPCR...
当细胞遭遇病原体入侵、线粒体损伤或基因组不稳定时,细胞质中的dsDNA会积累,并被DNA受体cGAS识别。cGAS催化GTP和ATP形成二级信使2’3’-cGAMP。cGAMP与内质网膜上的受体蛋白STING同聚双体结合,引发STING二聚体构象变化,从而激活STING。随着STING蛋白沿内质网-内质网高尔基体中间体(ERGIC)-高尔基体方向的转运,STING逐步...
因此cGAS和STING被视为肿瘤抑制因子。尽管cGAS和STING同样能促进肿瘤转移,但研究发现它们在原发肿瘤中很少失活。这里有两个悬而未决的问题:1)为什么在原发肿瘤中很少出现这两种基因的功能丧失型突变以?2) 胞浆DNA传感通路在染色体不稳定 (CIN)...
图1. cGAS-cGMP-STING信号通路 心肌肥厚时,心肌发生内质网应激,激活STING,导致NF-κB及下游信号活化,促炎因子及TGF-β增多,引起心肌纤维化;缺血性心肌梗死时,死亡的心肌细胞释放DNA,被巨噬细胞的cGAS感知,导致干扰素刺激基因(ISG)的反复表达及随后的白细胞招募及分化(图2)[7]。
cGAS-STING信号通路对肿瘤微环境的调控 在肿瘤中,cGAS-STING通路的作用具有两面性。一方面,STING的激活上调了肿瘤细胞中的多种炎症基因,诱导细胞凋亡和细胞周期停滞,从而阻碍了早期的肿瘤发展。同时,肿瘤来源的dsDNA、cGAMP以及活化的STING蛋白可以通过细胞间转移激活树突状细胞、NK细胞等中的STING信号级联,促进肿瘤免疫循环...
表明PI4KB通过在STING周围合成PI4P促进STING的激活。有趣的是，SAC1的敲低会引起的细胞内PI4P水平的异常升高，进而导致STING不依赖于cGAS的自激活。TMEM39A是一个自身免疫性疾病相关基因且被报道参与细胞内的PI4P水平的调控【4】。同样，TMEM39A的敲低也会导致细胞内PI4P的水平的异常升高及STING的自激活，该发现...
cGAS-STING 可以感受胞质中异常存在的双链 DNA,并且与具体序列无关。故不论病原体感染带来的外源 DNA,还是细胞自身核或线粒体泄露的内源 DNA,都能激活 cGAS-STING 通路,进而诱导 I 型干扰素等的表达,启动固有免疫应答。 基因组或线粒体自身DNA激活cGAS-STING与许多自身炎症、自身免疫和神经退行性疾病、细胞衰老...
该研究采用Ubigene构建的敲除STING1基因的HeLa细胞系，发现了多胺代谢通过控制B-to-Z DNA构象转换调节cGAS活性的新机制，对深入认识cGAS活性调节及病毒性疾病的防治提供了理论依据。研究方法及结果 为了研究细胞内环境对cGAS活性的影响，作者首先将干扰素刺激DNA（ISD）与不同代谢小分子孵育，过滤去除游离小分子后与小鼠...