p21表达缺失是乳腺癌发生急性CDK4/6抑制剂耐药的机制之一[16,25]。 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对p21有抑制作用,而HDAC抑制剂可上调p21表达,体外实验证实CDK4/6抑制剂联合HDAC抑制剂可恢复CDK4/6抑制剂耐药细胞对药物的敏感性[26]。尽管乳腺癌中p21缺失会导致肿瘤对CDK4/6...
AURKA(细胞分裂中扮演关键角色的激酶,极光激酶A)已被发现与对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的继发耐药有关,在RB1缺失的临床前模型中显示,对其抑制似乎具有合成致死效应,这一发现正在临床研究中被进一步探索。 在某些对哌柏西利产生耐药性的细胞系...
1.CDK4/6抑制剂在ER+乳腺癌中的作用机制 ER+乳腺癌患者的首选治疗药物是抗雌激素药物,如选择性雌激素受体调节剂(SERMs):他莫昔芬,阻止雌激素与ER结合;选择性ER下调因子(SERDs):氟维司群,抑制ER介导的信号传导;芳香化酶抑制剂(AIS):来曲唑,通过抑制上游芳香化酶来消耗细胞中的雌激素。虽然这些疗法对许多ER...
CDK4/6 抑制剂的耐药机制可分为细胞周期特异性耐药和细胞周期非特异性耐药。 上述CDK4/6 抑制剂耐药机制包括多种基因扩增、蛋白表达异常等,这些改变可直接或间接通过基因检测进行预测在出现 CDK4/6 抑制剂疗效欠佳或者疾病进展后,可以更快决策下一步治疗方案。 BioLtaLEE:一线 Riobociclib+AI 治疗动态 ctDNA 监测...
耐药机制可以大致分为两类:细胞周期特异性和非特异性机制。 首先是细胞周期特异性耐药机制,例如CDK4/6-cyclin D复合物活性变化。如果CDK4或CDK6的基因扩增发生,将会导致细胞周期的进展无法被有效阻断,耐药性得到增强。同时,CDK6通过调节VEGF-A的表达,促进新血管生成,使肿瘤进展更为迅速。
BYLieve研究表明,对于携带PIK3CA突变的CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,PI3K抑制剂Alpelisib联合内分泌治疗可获得5-7个月的PFS[8],但目前该药物并未在国内上市。这些耐药机制为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-乳腺癌患者治疗策略的制定带来了挑战。
这是首个证实在晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂瑞博西尼进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。 随着CDK4/6抑制剂在国内药物可及性的不断提升,很大比例的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者会在一线或二线接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗,耐药后使用瑞博西尼联合其...
围绕CDK4/6抑制剂的精准转化研究,最具有代表性的就是PADA-1研究。这项研究通过检测血清中游离DNA探索ESR1突变对AI联合CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌预后的影响。ESR1突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌常见的耐药机制之一,尤其是经过AI治疗后突变率更高。PADA-1研究显示,对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线经CDK...