另外,像开发SIRPα融合蛋白,只结合肿瘤细胞的CD47而非红细胞表面的CD47;改进Fc结构域,对Fcγ受体无活性,从而降低CD47抑制剂对血液的毒性;或者开发CD47和XX的双特异性抗体,通过和肿瘤细胞表面的其他特异性靶点结合而避开与正常组织CD47的结合,降低CD47靶点相关毒性;再者开发抗SIRPα抗体,直接回避结合红细胞表位CD47而阻断...
和Forty Seven的Magrolimab(之前被称为:5F9)一样,SIRPα-Fc融合蛋白同样靶向CD47,但是不一样的是,该融合蛋白是由两部分构成:靶向CD47的信号调节蛋白(Signal Regulatory Protein alpha,简称SIRPα),以及免疫球蛋白的Fc片段,当然不同的公司会选择不同的...
在这项研究中,研究团队在多种物种匹配模型中,探索了最佳体内抗肿瘤活性所需的抗CD47抗体Fc的贡献,为这一新兴治疗性抗体疗效背后的机制提供了新见解。 使用CD47、SIRPα和FcγR的人源化小鼠模型,证明了局部使用Fc工程抗CD47抗体,增强结合激活FcγR,促进了巨噬细胞和抗原特异性T细胞的肿瘤浸润,同时消耗调节性T细胞(T...
从前面临床、专利技术的分析,可以看到CD47靶向药物CD47抗体或者SIRPa-Fc的疗效和副作用都比较清晰。CD47药物的最为核心的两种作用机制是:阻断CD47/SIRPα“别吃我“信号诱发的巨噬细胞吞噬作用、或是由单克隆抗体Fc端引起的传统效应功能,如ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)和CDC作用(补体依赖的细胞毒性作用)。
同时，由于CD47在红细胞上的高表达，需要高剂量抗体或频繁给药以使红细胞上的CD47抗原库饱和。抗体可导致红细胞凝集，随后细胞溶解。此外，IgG1的Fc结构域可介导对红细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。此外，需要避免的另一个潜在副作用是抗体诱导的表达高水平CD47的淋巴细胞清除。设计用于阻断CD47/SIRPα轴的融合蛋白...
基于此，ALX Oncology选择让“Fc域”灭活。该公司设计的融合蛋白Evorpacept，便由灭活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白组成，针对肿瘤细胞上的CD47。虽然Evorpacept可以同时结合肿瘤细胞和红细胞表面的蛋白，但是由于灭活Fc域的设计，因此不会伤害红细胞，同时也降低治疗肿瘤的效果。据ALX Oncology 2018年在ASCO会议披露的数据...
进一步思考:CD47抗体开发的方向是否错了?抗肿瘤活性可能不仅依赖于Fab 结构域的结合活性, 阻断CD47 和 SIRPa 之间相互作用,从而增强吞噬活性;而且Fc段和 FcγRs 结合介导的ADCP可能也起着极其重要的作用。 被忽视Fc-FcγRs ADCP FcγR 在功能分为激活受体 (FcγRI,人类中的Fcγ...
田文志博士说:“IMM01最大特点是:1)完全不与红细胞结合;2)对T淋巴细胞没有影响;3)选用了IgG1-Fc,可以做到单药有效,并拓展了联合用药的范围,完全不受其它靶向抗体药IgG亚类的限制。比如,CD47抗体(IgG4)只能与其它IgG1抗体联用才具有预期效果,如果与其它IgG4抗体联用(比如PD-1抗体),很难产生协同效应。IMM01...
靶向CD47的药物须能够发挥双重机制:既能阻断“别吃我”信号,同时还能传递激活“吃我”信号,以获得有效的抗肿瘤活性。大多数采用IgG2或IgG4的CD47抗体不能自行激活Fc效应功能,因此联合疗法还需要额外的“吃我”信号才能产生有效性。 2. CD47/SIRPα靶向药物开发门坎...
以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology为代表的主流做法是，开发Fc端为IgG4型的CD47抗体，而不是能够引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体。这样的策略将降低对红细胞、血小板的影响，但已有大量数据证明用IgG4替代IgG1将大幅削弱CD47单抗对于肿瘤细胞的杀伤能力。安全性是提高了，但药效降低，也是可以...