原型CAR的基本设计最初由Zelig Eshhar及其同事(魏茨曼科学研究所)提出,他们展示了一个模块化复合受体,最初命名为“T-Body”或“免疫受体”,具有用于结合的抗体衍生结合域和用于T细胞激活的TCR信号域,为工程化T细胞提供了特异性识别和激活。在随后的几年中...
因此,CAR利用内源性TCR信号机制来启动T细胞激活事件的级联。下游激酶如Lck或Fyn也可以作为CAR介导的T细胞激活的主要信号,等等(图2)。CAR信号传导域本身足以与下游激酶结合并启动有效的激活级联,因为CAR在TCR敲除细胞和非T细胞如NK细胞中也是功能性的。然而,仅有主要信号的CAR不足以激活以允许长期持久;这样的CAR T细胞...
目前,有几种方法可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性,包括靶向多种抗原;提高T细胞的增殖/持久性;增强肿瘤部位的归巢以及使CAR-T细胞对免疫抑制肿瘤微环境(TME)产生抵抗。 通过转基因表达细胞因子或工程化的细胞因子受体来增强T细胞活化的信号已成为一种很有前途的策略,因为它不仅能提高CAR-T细胞的扩增和持久性,而且还能增强...
步骤1：用于转录分析的CAR-T细胞的CAR设计、转导和制备；步骤2：CAR或TCR激活的CAR-T细胞信号特征；步骤3：结构性转录谱变化：静息的CAR-T细胞具有CD3ζ和共刺激结构域的Tonic信号；步骤4：抗原刺激转录变化：BBζ CAR T细胞中的抗原刺激导致与MHC II类基因表达相关的激活程序持续上调；步骤5：抗原刺激诱导携带4-1BB...
似乎很明显,向CAR添加更多的T细胞激活信号会导致更强大的肿瘤细胞杀伤。尽管某些研究表明情况确实如此,但仍不清楚在每种情况下“越多越好”。各种体外和体内研究已经描述了依赖于CAR设计的工程化T细胞功能的改进和局限性。T细胞耗竭和无能,以及肿瘤微环境对T细胞通常产生的负面影响,涉及T细胞内精心编排的一系列信号,这些...
CAR-T细胞疗法,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,简单来说,就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物工程改造,使其识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把这些细胞输回病人体内,达到识别、杀死癌细胞的效果。自2017年以来,FDA已批准了6款CAR-T细胞疗法,用于治疗几...
通讯作者Susana Minguet主要从事T细胞B细胞信号激活的分子机制研究。（文章的倒数第二作者Wolfgang W. ...
为了增强共刺激信号，CD40 CAR-T细胞已与CAR结构中的其他共刺激分子结合，例如与B细胞信号部分的CD79A结合，这两种受体都激活下游的NF-κB、NFAT和AP-1信号。与CD28或4-1BB共刺激的CAR-T细胞相比，CD79A/CD40CAR-T细胞在体外与CD19表达细胞共培养时，NF-κB和p38活性升高，增殖更多。在接种Raji肿瘤细胞的小鼠中，...
基于T细胞的疗法是治疗各种疾病未来发展的方法之一,并且已经显示出在治疗B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中前所未有的临床成功案例。然而,功能性T细胞的快速体外扩增仍然是一个挑战,T细胞是过继性细胞转移(ACT)的关键步骤。T细胞激活需要三个信号:(1)T细胞受体(TCR)刺激,(2)共刺激,(3)促生存细胞因子。在体...