1.耐药机制 ●BCR-ABL激酶区突变是慢性粒细胞白血病（CML）患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的主要原因。这些突变通过改变激酶结构或结合位点，降低TKI与靶点的亲和力，例如：●T315I突变：导致对一/二代TKI（如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼）广泛耐药，因其破坏药物结合口袋的氢键网络。●P环突变（如E255K/...
ABL1 BCR-ABLbcr-abl融合蛋白,通常被称为费城染色体,是癌症中研究最多的融合基因之一。它被广泛认为是慢性粒细胞白血病(CML)的起始事件。然而,尽管它能够在小鼠体内引发疾病,但它作为一种起始突变的地位仍存在争议。伊马替尼在临床上的发展和使用,使该病的预后得到了极大的改善。然而,伊马替尼耐药仍见于融合的ABL...
Bcr-Abl苏氨酸315至异亮氨酸315 (T315I) 复原突变诱导的耐药仍是慢性粒细胞白血病(CML)治疗的一个尚未满足的临床挑战。Bcr-AblT315I蛋白的化学降解已成为克服耐药性的一种潜在策略。在此,作者首次描述了一种基于GZD824的新型选择性Bcr-AblT315I蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)降解物的设计、合成和评价(本小组报道为Bcr-A...
BCR-ABL融合基因编码了一种异常的融合蛋白，即为BCR-ABL融合蛋白。与正常的ABL蛋白相比，BCR-ABL融合基因具有持续活化的酪氨酸激酶活性，可导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化，从而激活多个细胞信号通路，如RAS/MAPK和PI3K/AKT等，促进白血病细胞在骨髓中多度增殖和不受控制的增长，抑制正常造血过程。图3：...
在这种模型中,首次打击(即BCR::ABL融合或TP53突变)发生在造血干祖细胞(HSPC)中,导致前白血病克隆造血,这种克隆造血可能在ALL和non-ALL细胞、淋系和非淋系细胞中持续存在。之后,其中部分HSPC获得第二次打击(如IKZF1缺失和IG/TCR重排等)驱动肿瘤发生。在这种模型中,IKZF1缺失和IG/TCR重排可用于MRD监测,而BCR::...
近期,我们以慢病毒过表达的方式在小鼠原B细胞系Ba/F3上构建了稳定表达BCR-ABL(野生型)和BCR-ABL T315I(突变型)的细胞株,为靶向BCR-ABL及T315I突变抑制剂的相关研究提供体内外验证模型,以下展示部分研究数据。 图1. 在Ba/F3-BCR-ABL和Ba/F3-BCR-ABL T315I工程细胞系上分别测试Imatinib和Ponatinib的体外抗增殖...
《BCR-ABL酪氨酸激酶区突变检测实验室规范中国专家共识》中指出:突变检测敏感性是一个重要问题,如果能够在低水平突变时检测到突变,临床医师可以尽早采取相应的治疗措施,然而直接测序法的敏感度只有10%~20%,无法充分满足当前临床要求。新一...
ABL1 BCR-ABL E255K虽然伊马替尼的疗效已经彻底改变了慢性粒细胞白血病(CML)的治疗,但它仍然不是一个治愈所有。在CML患者的一小部分患者中,既有最初的耐药性,也有因选择而获得的耐药性。ABL激酶域突变E255K被证明是一种对伊马替尼产生耐药性的突变。针对BCR-ABL的第二代TKI(达沙替尼和尼洛替尼)在治疗耐药...
此外,BCR-ABL融合基因检测阳性是实施ABL突变检测的前提。因此,每份检 测突变的样本应首先检测BCR-ABL和ABL的拷贝数,以判断标本质量以 及是否能够检测突变。 2 建议采用巢式PCR扩增以针对BCR-ABL检测突变并提高扩增测序的 成功率。首先扩増BCR-ABL,再扩增BCR-ABL±的ABL。由于P210、P190及P230型BCR-ABL的上游引物...
普纳替尼是目前唯一一种获批上市的,并且针对费城染色体阳性(Ph+)白血病患者所有单一突变均有抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),包括顽固的BCR-ABL1(T315I)突变。然而,BCR-ABL1等位基因复合突变的出现有可能致使普纳替尼耐药。研究者发现,集...