c, bh3相互作用结构域死亡激动剂(BID)在引发剂组中是不寻常的，因为它可以采用BCL-2折叠(PDB入口2BID)。位于α2螺旋上的BH3结构域被涂成绿色，位于α1螺旋上的BH4结构域被涂成青色。d，监护家族成员的疏水沟槽可以用于治疗性地利用BH3模拟物诱导细胞凋亡。这里，白血病药物Venetoclax(黄色)主要通过与p2和p4口袋...
BCL-2基因，即B淋巴细胞瘤-2基因，它具有明显抑制细胞凋亡的作用，也是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一。BCL-2蛋白家族非常庞大，按功能可分为促凋亡蛋白和抗凋亡（促存活）蛋白，前者由BH123（含有多个BH同源区域）蛋白和BH3-only（仅含BH3结构同源域）蛋白这两个亚家族组成，后者由BCL-2以及它的近亲蛋白组...
考虑到Bcl-2也在人类癌症中广泛过表达,且Bcl-2过表达与非霍奇金淋巴瘤的发生高度相关,研究人员希望拓宽化合物对Bcl-2的高亲和力。 Bcl-xL和Bcl-2的三维结构非常相似,Bcl-2与BH3肽的结合沟槽与Bcl-xL相比只有三个主要残基的差异:104(Bcl-xL和Bcl-2分别为Ala和Asp)、108(Bcl-xL...
随着研究深入,研究者发现BCL-2家族蛋白可分为三类:促生存蛋白(BCL-2, BCL-XL, MCL1等六种)、促凋亡蛋白(BAX, BAK)、BH3-only蛋白(BIM, PUMA, BAD等)。BCL-2蛋白在癌细胞中高度表达,其抑制剂被认为可以选择性地发挥抗肿瘤作用,BCL-2也因此成为了一类...
图1，BCL2 蛋白和同源结构域 2、促凋亡蛋白可细分为两组，仅BH3 蛋白和效应蛋白。顾名思义，仅 BH...
剑指“细胞凋亡”,癌症治疗的福音靶点——BCL-2 BCL-2基因,即B淋巴细胞瘤-2基因,它具有明显抑制细胞凋亡的作用,也是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一。BCL-2蛋白家族非常庞大,按功能可分为促凋亡蛋白和抗凋亡(促存活)蛋白,前者由BH123(含有多个BH同源区域)蛋白和BH3-only(仅含BH3结构同源域)蛋白这两个亚...
Bcl-2蛋白家族可以接收和传递胞内信号或外部环境应激信号,如营养或缺氧胁迫、DNA损伤、致癌基因过量激活、内质网应激胁迫等,且Bcl-2蛋白家族在肿瘤的发生及转移中起关键作用。Bcl-2家族蛋白主要分为三大类:抑凋亡蛋白亚家族,含有BH1、BH2、BH3、BH4四个功能域,包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等;促凋亡蛋白亚家族,...
在这些潜在的相互作用蛋白中,作者重点关注抗凋亡蛋白 Bcl-2。接着使用SPR(图3B),分子对接(图3C)和CO-IP(图3D)验证了MOTS-c与Bcl-2的结合。BH3 结构域 (FLAG-Bcl-2 DBH3) 去除后,GFP-MOTS-c 与 Bcl-2 的结合显着减少(图3E),这表明MOTS-c主要与Bcl-2的BH3结构域相互作用。
维奈克拉(venetoclax)作为全球首款且唯一上市的高选择性BCL-2抑制剂,由艾伯维与罗氏合作开发。Venetoclax是一类新特异性拮抗Bcl-2的BH3模拟物,模拟BH3-only蛋白的作用,与促生存蛋白结合,如Bcl-2,并抑制Bcl-2结合BAX或BAK的能力,从而有效地引起细胞凋亡。
艾伯维深耕于Bcl-2抑制剂领域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最终收获ABT-199这一潜在重磅炸弹。上世纪末，艾伯维的科学家利用“SAR by NMR”的方法发现两个亲和力较弱的小分子化合物，这两个分子于Bcl-xL蛋白结合位点均位于BH3结合区，但结合口袋不同。基于此，科学家应用FBDD（Fragment-based drug design）...