文中,研究者鉴定、生产并测试了靶向人APOE和TREM2的新型、选择性和有效的反义寡核苷酸(ASOs),并使用体外人诱导多功能干细胞(iPSC)-小胶质细胞模型以及人小胶质细胞异种移植小鼠模型的组合来证明其在人iPSC小胶质细胞中的药理活性和有效性。同时通过AD...
髓系细胞触发受体2 (TREM2) 是对神经元功能至关重要的小胶质细胞受体,TREM2中的某些突变改变AD发病风险。载脂蛋白E (apoE)和淀粉样蛋白β42 (Aβ42) 是TREM2的配体,但关于TREM2风险变异是否影响其与配体的结合,有相互矛盾的报道,...
与内吞机制相关的基因ABCA7和TREM2基因也与老年痴呆症风险強相关。 图八:星型胶质细胞分泌的apoE脂蛋白微粒与神经细胞分泌的Aβ短肽在细胞外间质相遇。 前面我们分析了E4变异对蛋白质三维构象的改变。E4变异严重改变了蛋白质尾部脂质结合区域的灵活性,这一结构...
研究表明,女性在携带APOE4和TREM2 R47H变异体时,cGAS-STING通路的激活程度更高,导致的炎症反应也更为严重。 在Weill Cornell Medicine的研究中,科学家们利用携带人类APOE4和TREM2 R47H变异体的小鼠模型,观察到这些小鼠在大脑中出现了显著的损伤,尤其是在与记忆和认知相关的区域。研究发现,微胶质细胞(大脑的免疫细胞...
有趣的是,髓样细胞上表达的触发受体2 (TREM2)是apoE的小胶质受体,在小胶质通路中连接AD的两个关键遗传危险因素。小胶质细胞中的apoE-TREM2通路被发现感知凋亡神经元并调节神经退行性表型开关。因此,了解小胶质载脂蛋白E亚型对脑功能和AD相关病理的特定作用,可能为针对AD中小胶质介导的神经炎症反应提供有效的策略。
CSF中A42降低、总Tau和磷酸化Tau升高被认为是AD的特异性标志物,如今,也在通过组学技术评估新型分子标记物,如APOE、髓系细胞触发受体2(TREM2) 等。但是抽取CSF的强侵入性导致患者选择这种诊断方法的意愿较低,PET作为目前AD早期诊断的“金标准”,其高昂的检测费用也严重阻碍了它的普及。
TREM2是APOE的受体,TREM2APOE相互作用可激活小胶质细胞并使其聚集在斑块周围,在斑块的稳定性,吞噬和清除斑块,tau蛋白磷酸化和斑块相关神经毒性等病理表现中具有重要的调节功能。探究 TREM2和APOE调控的小胶质细胞屏障形成和神经保护作用可以为 AD的治...
TREM2是APOE的受体,TREM2-APOE相互作用可激活小胶质细胞并使其聚集在斑块周围,在斑块的稳定性,吞噬和清除斑块。
CSF中Aβ42降低、总Tau和磷酸化Tau升高被认为是AD的特异性标志物,如今,也在通过组学技术评估新型分子标记物,如APOE、髓系细胞触发受体2(TREM2) 等。但是抽取CSF的强侵入性导致患者选择这种诊断方法的意愿较低,PET作为目前AD早期诊断的“金标准”,其高昂的检测费用也严重阻碍了它的普及。
在病理学上,AD的两个经典组织病理学标志是体外不溶的β淀粉样蛋白(Aβ)积累导致的斑块形成和体内微管相关的tau蛋白积累导致的神经元纤维缠结。而APOE可以通过影响Aβ的沉积、tau蛋白水平、脑磷脂稳态过程中的功能失调、改变突触传递、甲基化程度、APOETREM2...