因此,靶向AKT变构位点的PROTAC有可能在含有KRAS/BRAF突变的癌细胞中参与结合失活的AKT,这就可能诱导MS21耐药肿瘤细胞系中AKT的降解。 首先,作者选取了AKT变构抑制剂ARQ-092作为AKT PROTAC的靶头化合物,随后通过对ARQ-092与AKT1的晶体复合物进行分析,作者发现AR...
研究人员通过传统AKT抑制剂AZD5363以及PROTAC原理,由此构建能够靶向降解AKT的MS21的降解剂。研究人员通过使用竞争性结合测定法评估了MS21、MS21N1和MS21N2与AKT1、AKT2、AKT3的结合亲和力,该测定法定量测量了化合物与固定化、活性位点定向配体...
值得注意的是,鉴于 Akt 的长半衰期极其在癌症发生中的重要作用,针对Akt靶点的疗法除了小分子抑制剂联用化疗、生物药外,学术层面上相关研究通过利用被誉为创疗“新王“的靶向蛋白降解(TPD)技术,已成功设计出了靶向Akt的蛋白降解靶向联合体(PROTAC)。据PROTAC-DB数据,针对Akt1/2/3分别已设计出63、64、64种PROTACs。
因此,靶向AKT变构位点的PROTAC有可能在含有KRAS/BRAF突变的癌细胞中参与结合失活的AKT,这就可能诱导MS21耐药肿瘤细胞系中AKT的降解。 首先,作者选取了AKT变构抑制剂ARQ-092作为AKT PROTAC的靶头化合物,随后通过对ARQ-092与AKT1的晶体复合物进行分析,作者发现ARQ-092中的左侧苯环伸向溶剂区(图4)。因此,作者选用该...
然而,基于活性位点的AKT抑制剂具有严重的副作用,包括高血糖、血小板减少和感染,而AKT变构抑制剂在人体临床试验中也表现出有限的疗效。 图2.进入临床试验的AKT小分子抑制剂 已报道的基于 活性位点抑制剂的AKT PROTAC 基于靶向蛋白水解嵌合体PROTAC或分子胶的靶向蛋白降解技术(TPD)是一种通过降解致病靶蛋白来治疗疾病...
然而,基于活性位点的AKT抑制剂具有严重的副作用,包括高血糖、血小板减少和感染,而AKT变构抑制剂在人体临床试验中也表现出有限的疗效。 图2.进入临床试验的AKT小分子抑制剂 已报道的基于 活性位点抑制剂的AKT PROTAC 基于靶向蛋白水解嵌合体PROTAC或分子胶的靶向蛋白降解技术(TPD)是一种通过降解致病靶蛋白来治疗疾病...
作者开发了首个基于变构位点的新型AKT PROTAC 62,并且化合物62在KRAS/BRAF突变的癌细胞以及PI3k/pten突变的癌细胞中均显示出强效的AKT降解活性和抗增殖活性。此外,62在通过腹腔内给药的小鼠体内表现出良好的生物利用度和PK性质。 作者| 缪可研 01AKT靶点介绍 ...
激活的Akt会继续磷酸化其下游靶点,包括通过抑制性磷酸化下游TSC2(结节硬化复合物2),使受其抑制的RHEB活性释放,间接性激活mTORC1(mTOR复合物1),帮助有利于细胞增殖和生长蛋白的转录;同时活化的Akt也会抑制性磷酸化下游可以促进细胞凋亡、增殖的GSK3β(糖原合成酶激酶 3β )和FOXO(叉头激酶转录因子),最终促进细胞增...
西奈山伊坎医学院金坚教授团队长期深耕于靶向蛋白降解领域,致力于蛋白降解药物的设计与开发,以及推进这些技术的临床应用与转化。该团队已经成功开发了多种靶点的PROTAC,克服了传统小分子药物的种种缺陷,为靶向蛋白降解领域的研发不断注入强心剂。包括:组蛋白甲基转移酶NSD家族NSD2/3,激酶家族AKT和ALK,EGFR以及表观遗传...
然而,基于活性位点的AKT抑制剂具有严重的副作用,包括高血糖、血小板减少和感染,而AKT变构抑制剂在人体临床试验中也表现出有限的疗效。 图2.进入临床试验的AKT小分子抑制剂 已报道的基于 活性位点抑制剂的AKT PROTAC 基于靶向蛋白水解嵌合体PROTAC或分子胶的靶向蛋白降解技术(TPD)是一种通过降解致病靶蛋白来治疗疾病...