这成为阻碍PROTAC发展的一大因素,此外还有分子量较大(700-1100Da)、可用的E3泛素连接酶较少等问题。 一种靶向BRD4的DAC 2020 年初,Genentech公司描述了一种高效的、基于 VHL 的嵌合含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 降解物的DAC偶联物(GNE-987),ADC和PROTAC之间通过含...
2008年,PROTAC领域取得了至关重要的进展,Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC,他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体(AR)的小分子降解剂。这一发现是该领域发展的一个重要里程碑。从那以后,科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC,PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度...
基于蛋白质分解靶向嵌合体（PROTAC）策略的蛋白质降解已经成为一种很有前途的药物发现方法。PROTAC小分子降解剂通过降低疾病组织中的目标蛋白水平，可以实现比传统小分子抑制剂更彻底的目标抑制，预计治疗效果更好。目前为止，已经报道了一些类别的PROTAC AR降解剂。2008年，耶鲁大学的PROTAC创始人Crews等人报道了一类AR...
降解-抗体偶联物(DAC)是一种新型实体,它通过某种类型的化学接头将蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)有效载荷与单克隆抗体相结合(DAC=PROTAC+ADC)。本文从科学和专利文献中收集了几个DAC实例,并记录了与DAC构建相关的具体挑战。总的来说,这些实例表明:可以使...
PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的缩写,它是一种可以通过招募E3泛素连接酶来诱导目标蛋白降解的分子。 ADC是Antibody-Drug Conjugate的缩写,它是一种由抗体和细胞毒药物连接而成的分子,可以将药物选择性地传递给表达目标抗原的细胞。 DEL是指DNA编码库,这是一种分子集合,包含连接在DNA标签上的小分子,这些标签编...
PROTAC技术靠的就是泛素化降解。具体来看,泛素化降解过程分为三步进行: 第一步,在ATP(三磷酸腺苷)的作用下泛素会被激活,先形成泛素-腺苷酸复合物,再被转移到泛素活化酶E1上; 第二步,E1又将活化的泛素转移到泛素结合酶E2上; 第三步,依赖E3泛素连接酶将泛素转移到靶蛋白上,这些携带泛素的靶蛋白会被蛋白酶体...
PROTAC Linker | E3连接酶配体-linker偶联物| E3连接酶配体连接子偶联物 PROTAC (proteolysis targeting chimeras) 是一类异双功能分子。PROTAC分子由三部分构成,一端是结合需要降解的靶蛋白配体分子,另一端为结合E3泛素化连接酶的配体分子,中间则由特定的Linker连接器相连接。 ROTAC linker将E3泛素连接酶配体与靶蛋...
谁能克服奥希替尼耐药难题:PROTAC?双抗?ADC? 奥希替尼是目前全球临床上使用最广泛的EGFR靶向药,将中位无进展生存期延长至18.9个月,2023年创下57.99亿美元的销售额,然而奥希替尼也面临严峻的耐药问题。 为了克服奥希替尼耐药性,一些新策略如EGFR的PROTACs、双抗以及ADC等纷纷涌现,给后奥希替尼时代带来了曙光。
DAC利用细胞内的蛋白降解机制来靶向特定蛋白质,为癌症治疗提供了一种创新的提效方法,其设计理念源自于PROTAC技术。 PROTACs是由两种配体通过连接子相连的异双功能分子,其中一个配体靶向特定的目标蛋白,另一个配体则结合E3泛素连接酶。与传统的抑制剂不同,这些配体与目标蛋白的结合不需要具有拮抗活性。这样的设计使得一些...
但PROTAC研发的难度与ADC一致，Linker也决定了成败的关键，Linker的长短也会影响PROTAC的降解活性，常用的Linker长度一般在4~15个碳原子（或杂原子）。根据作用靶点的不同，Linker的长短对降解活性的影响也不同。图8. 点击化学在Protac的应用实例 Click chemistry（点击化学）由于反应条件较温和、效率较高，常常被应用...