TCR错误配对的第二个后果是生产了尚未进行胸腺选择的全新TCR,并且可能对自身抗原具有意想不到的特异性。事实上,TCR错配被证明会在小鼠中引起致命的移植物抗宿主病(GVHD),并导致体外同种异体活性和自身反应性人T细胞的形成。然而,迄今为止,在人类TCR-T临...
Tecelra® 是一种自体 TCR-T 细胞疗法,由于其 TCR 与动物 TCR 所识别的 MHC 抗原肽不同,因此难以评估其特异性。同时,人源化小鼠模型中输注人 T 细胞后,通常会在 8 周内出现致死性异种移植物抗宿主病(GvHD),这限制了该模型的使用。 由于缺乏合适动物模型以及考虑到产品的特点,Tecelra® 未开展单次给药...
事实上,TCR错配被证明会在小鼠中引起致命的移植物抗宿主病(GVHD),并导致体外同种异体活性和自身反应性人T细胞的形成。然而,迄今为止,在人类TCR-T临床试验中尚未观察到GVHD的发病率,包括使用未修饰的人TCR的早期TCR-T试验。为了避免与 TCR 错误配对相关的问题,绝大多数 TCR-T 应用程序现在至少使用一种策略来减少T...
当T细胞与外源性αβ受体进行工程时,外源性和内源性α/β链之间可能会出现不匹配的TCR,反之亦然。在小鼠研究中,给TCR-T细胞注入错配的新型TCR可能会导致严重的GVHD。此外,外源性TCRs、内源性TCRs和错配的TCRs将与CD3分子竞争T细胞信号,导致外源性TCR表达减少,T细胞激活效率低下,T细胞毒性降低。 CRISPR/Cas9已被...
一项研究使用CRISPR/Cas9敲除T细胞中编码TCRβ(TRBC)的基因,然后进行CD19 CAR转导,敲除TRBC没有影响CAR-T细胞的活化、增殖、细胞毒性和细胞因子产生的能力,因此敲除内源性TCR可能是预防同种异体CAR-T细胞治疗相关的GvHD而不破坏效应功能的可行策略。然而有研究表明内源性TCR可以增...
或者，注射到患者体内的大多数细胞移植物中CD4+T细胞的比例相对较低，CD4+T细胞在TI-GVHD的发生中起重要作用。TCR二聚体依赖性混合毒性也可能成为临床应用中的安全问题。将TCR基因转移到人类T细胞可导致混合TCR二聚体的形成，这可在体外诱导特定反应。这些发现强调了评估和实施可以预防TI-GVHD的技术的重要性。已经开发...
当发生移植物抗宿主病(GvHD)时，可能会发生与造血同种异体移植物相关的严重并发症。由于T细胞移植，这会...
Tecelra®是一种自体 TCR-T 细胞疗法,由于其 TCR 与动物 TCR 所识别的 MHC 抗原肽不同,因此难以评估其特异性。同时,人源化小鼠模型中输注人 T 细胞后,通常会在 8 周内出现致死性异种移植物抗宿主病(GvHD),这限制了该模型的使用。 由于缺乏合适动物模型以及考虑到产品的特点,Tecelra®未开展单次给药毒...
12、合并移植物抗宿主病(GVHD)。 13、筛选前正在接受系统性类固醇治疗且经研究者判定治疗期间需要长期使用系统性类固醇治疗的受试者(吸入性或局部使用除外);及细胞回输前72 h内使用系统性类固醇治疗的受试者(吸入性或局部使用除外)。 14、严重的过敏或过敏史。
然而,内源性TCR基因的存在可能导致错配,带来安全风险,如移植物抗宿主病(GvHD)。为减少错配,已探索多种策略:引入链间二硫键、使用小鼠序列替换人类TCR恒定结构域、操纵TCR恒定结构域、生成单链TCR(scTCR)以及基因工程敲除内源性TCR。此外,基因编辑技术如CRISPR/Cas9在TCR-T治疗中具有潜力,但需解决非靶向毒性等...