为探讨潜在机制,研究人员首先研究 cGAS-STING 关键信号成分 cGAS、STING、TANK 结合激酶 1(TBK1) 和 IRF3 在衰老过程中的作用。羟基脲 (HU) 是一种明确的 cGAS-STING 信号和细胞衰老的诱导剂,用羟基脲 (HU) 处理肠道上皮 DLD1 细胞,激...
结构表明 STING 的 PLPLRT/SD 模块结合在 TBK1 二体的表面上。根据晶体结构,研究人员设计了多个 TBK1 的突变体,且用 CRISPR-Cas9 技术制备了 TBK1-knockout 细胞。研究人员对这些突变体的功能研究发现,与 STING 结合的残基一旦突变,就会影响 STING 下游的信号通路的激活。研究人员同时还发现 TBK1-STING 结合区域...
I型IFNs可以通过刺激干扰素基因(STING)-肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子NF-κB激活子(TANK)结合激酶1(TBK1)-IRF3信号轴进行另一种激活,这需要细胞质内存在DNA。STING-TBK1-IRF3信号通路一直被认为是DNA依赖性IFN产生的触发因子。通过STING依赖性途径的异常IFN产生已经在...
cGAMP与STING的结合导致STING构象改变,暴露出结合位点,用于结合tank结合激酶1 (TBK1)和转录因子干扰素调节因子3(IRF3)。IRF3经历TBK1介导的磷酸化、二聚化和核转位,以激活IFN基因。 除了激活IFNs外,STING还与NF-kB转录因子结合,诱导促炎症细胞因子和趋化因子的表达。 在脊椎动物中,任何潜在来源的dsDNA激活cGAS,引发了...
STING与cGAMP结合后激活,然后转运至高尔基体上,在高尔基体上募集TBK1,通过TBK1-IRF3-干扰素信号轴来激活干扰素(IFN)应答过程,产生IFN-β、TNF-α、IL-6等炎症因子。除此之外,STING也参与介导细胞坏死、凋亡和自噬的过程[1] 在哺乳动物中,自从发现STING以来,IFN应答一直是STING最受关注的信号转导活动。除了诱导干扰素...
考虑到PELI2本身的E3泛素连接酶作用，作者推测PELI2可能介导了IRF3的泛素化降解。为了验证这一假设，作者构建了表达PELI2 E3泛素连接酶功能缺陷型突变体的细胞，研究发现，PELI2突变体仍能与磷酸化的STING结合，但是却唯独缺失了抑制IRF3信号轴的功能。令人惊讶的是，PELI2并非介导IRF3的多泛素化，而是介导了TBK1的泛素...
图2. Podofilox特异性增强STING依赖的IFNs信号通路 由于间接IFN-α/β受体(IFNAR)信号通路也能介导ISGs基因的表达。研究者通过使用anti-IFNAR2抗体拮抗间接信号通路、基因敲除(Stat1 KO、Stat3 KO),以及IFNAR2激动剂(RO8191)刺激等方式,进一步确定Podofilox通过经典的STING-TBK1-IRF3信号轴促进了ISGs基因的表达(图3)。
考虑到PELI2本身的E3泛素连接酶作用,作者推测PELI2可能介导了IRF3的泛素化降解。为了验证这一假设,作者构建了表达PELI2 E3泛素连接酶功能缺陷型突变体的细胞,研究发现,PELI2突变体仍能与磷酸化的STING结合,但是却唯独缺失了抑制IRF3信号轴的功能。令人惊讶的是,PELI2并非介导IRF3的多泛素化,而是介导了TBK1的泛素化。
天然免疫的关键蛋白STING在多种病原微生物的先天免疫应答中起着核心作用。当胞质内检测到外源性DNA时，cGAS被激活，合成cGAMP。STING与cGAMP结合后激活，通过TBK1-IRF3-干扰素信号轴诱导干扰素应答过程。STING还参与细胞坏死、凋亡和自噬过程。除了诱导干扰素，STING是否还能通过非干扰素途径发挥作用？德克萨斯大学...
cGAMP与STING的结合导致STING构象改变,暴露出结合位点,用于结合tank结合激酶1 (TBK1)和转录因子干扰素调节因子3(IRF3)。IRF3经历TBK1介导的磷酸化、二聚化和核转位,以激活IFN基因。 除了激活IFNs外,STING还与NF-kB转录因子结合,诱导促炎症细胞因子和趋化因子的表达。