SHR-A1811是针对HER2的第三代ADC药物,由可裂解的连接子、曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂三部分构成,其药物抗体比(DAR)为6,这在药物设计上考虑了疗效与耐受性、安全性的平衡。在既往开展的全球I期研究中,我们发现每三周使用一次(Q3W...
SHR-A1811由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可切割连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷SHR169265组成,DAR为5.7。 主要终点为意向治疗人群中所有随机分配患者的病理完全缓解(pCR)。该研究已在ClinicalTrials.gov(NCT05582499)注册。 研究结果 共有...
SHR-A1811是针对HER2的第三代ADC药物,由可裂解的连接子、曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂三部分构成,其药物抗体比(DAR)为6,这在药物设计上考虑了疗效与耐受性、安全性的平衡。在既往开展的全球I期研究中,我们发现每三周使用一次(Q3W),剂量在4.8mg/kg和6.4mg/kg时,SHR-A1811表现出良好的疗效和安全性,因此我们将...
SHR-A1811是恒瑞医药在DS-8201基础上自主研发的抗HER2 ADC,药物结构方面在DS-8201的有效载荷与连接子临近处引入一个环丙基,形成有效载荷的空间位阻,使得酶切后的穿膜性和杀伤性增强、半衰期降低、清除效率提高;同时优化抗体药物偶联比(DAR),有望实现安全优效的设计目的。 SHR-A1811具有高渗透性的有效荷载,优选的...
此外,SHR-A1811的DAR降低至6,这可能在提供有效的旁观者杀伤和抗肿瘤效果的同时,提高安全性。SHR-A1811通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞,然后在肿瘤细胞的溶酶体内释放毒素,诱导肿瘤细胞凋亡。 SHR-A1811 临床研究 SHR-A1811是一种新型HER2靶向抗体药物偶联物(ADC),其在治疗HER2表达或突变的多种晚期实体瘤中...
尤为突出的是，SHR-A1811中的活性毒素SHR169265展现了对多种肿瘤细胞系的强大生长抑制作用，其IC50值明显低于同类药物，结合其较高的药物抗体比（DAR=6），使得在保持相似抗肿瘤活性的同时，毒素剂量得以显著降低（减少25%），从而减少了潜在的治疗相关毒性。3 瘤种广泛，亮点重重 在HER2阳性及低表达乳腺癌的治疗中...
不同的是,SHR-A1811在优化策略上,通过改进分子设计,提升荷载药物的脂溶性(渗透性PAMPA),进而提高ADC的旁观者杀伤效应;有效载荷与连接子临近处引入了一个手性环丙基,适当提高其稳定性,降低荷载药物的外周血释放;药物抗体比(DAR 值)为5.7,较DS-8201下调,获得更好的疗效和安全性参数。
SHR-A1811为第三代HER2 ADC,抗体采用曲妥珠单抗,payload为自主研发的SHR169265,DAR值为6。 SHR169265的活性比DXd类似物SHR167971强3倍左右。 总结 SHR-A1811于今年9月递交上市申请,用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌。
②尽量不改变对拓扑异构酶I的抑制程度,尤其避免大幅提高其抑制活性。③较大程度地提升毒素的渗透性(PAMPA),以增强旁观杀伤。④在能较大程度提高渗透性的前提下,尽量选择亲水性高的毒素以匹配可能的高DAR值选项。⑤在保证疗效的前提下,尽量采用较低DAR值,减少毒素进入人体内的总量。
因此,在SHR-A1811的DAR值设计上,也平衡考虑了疗效与可能的毒性。基于HER2在肿瘤组织中较高的高表达量和SHR9265更强的渗透性,以按DS-8201a结构合成的对照药物为基准,用SHR9265合成了DAR值为4、6、8的ADC试验药物,进行体外旁观杀伤试验和体内肿瘤模型动物药效试验。DAR值为6的药物相较于DAR值为8的药物,在降低了...