结果表明，与对照组 T 细胞相比， RASA2 敲除的 T 细胞在多次刺激后对癌细胞杀伤作用的优势更为显著，RASA2 的敲除可使 TCR-T 细胞和 CAR-T 细胞对这种功能失调状态产生抵抗力 (图 6f-g)。图 6. 通过反复接触癌细胞，RASA2 敲除可以改善功能性 T 细胞的持久性[4]a. T 细胞重复刺激实验示意图；b. 随...
在T细胞受体和CAR T细胞疗法的多个临床前模型中消融RASA2延长了用液体或实体肿瘤异种移植的小鼠的存活率。研究发现，RASA2的消融增强了对抗原的敏感性，并改善了CAR T和TCR T细胞的效应器功能和持久性。研究结果强调了RASA2作为增强T细胞疗法中用于癌症治疗的持久性和效应功能的有希望的靶点。并表明抗原特异性T细胞中的...
最后，研究人员在多种小鼠模型中对敲除RASA2的临床相关性和可转化性进行了分析，包括接受TCR-T细胞治疗的黑色素细胞瘤（A375）模型，接受TCR-T细胞治疗的B细胞前体白血病（Nalm6）模型，接受CAR-T细胞治疗的Nalm6模型，以及接受CAR-T细胞治疗的腹膜内局部骨肉瘤（LM7）模型。研究人员发现，在上述模型中，相较于正常...
他们将这些细胞的性能与仍然含有功能性RASA2基因的原始治疗性T细胞的性能进行了比较,发现在原始细胞失去抗癌能力很久之后,RASA2被敲除的细胞仍然“不知疲倦”。RASA2的消除增强了T细胞对抗原的敏感性,并改善了CAR-T和TCR-T细胞的效应器功能和持久...
4、敲除RASA2基因后,T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力提高了。在重复刺激后,T细胞表现出更高水平的磷酸化MAPK信号传导、活化和多效应细胞因子(图f),在多次刺激后保持其强大的杀伤能力,敲除了RASA2基因的CAR-T细胞在反复接触癌细胞后仍能继续有效地杀死靶细胞(图m)。
研究发现,RASA2的消融增强了对抗原的敏感性,并改善了CAR T和TCR T细胞的效应器功能和持久性。研究结果强调了RASA2作为增强T细胞疗法中用于癌症治疗的持久性和效应功能的有希望的靶点。并表明抗原特异性T细胞中的RASA2消融可以增强肿瘤控制...
1、敲除RASA2后,T细胞对抗原敏感度提高,即使对低水平的抗原也极具敏感性,意味着T细胞检测和杀死抗原暗淡癌细胞的能力增强了。值得注意的是,这种对抗原的增强信号反应并没有驱使这些细胞出现功能障碍。这可以通过扩大 T细胞信号传导的动态范围来极大地扩展临床上可用的抗原受体库。
在 NY-ESO-1 多肽 (癌症抗原) 中,RASA2 敲除 T 细胞也产生了更高水平的 pERK (图 5b)。此外,与对照组相比,RASA2 敲除的 CAR-T 细胞对于低表达抗原的白血病细胞具有更强的杀伤力。 图5. RASA2 敲除 (RASA2-KO) T 细胞的 ERK 磷酸化水平随抗 CD3/CD28 抗体浓度 (a) 和 NY-ESO-1 多肽浓度 (b...
图7. RASA2-KO 的 CAR-T 细胞比对照 T 细胞的在第 56 天抑瘤效果比较 (蓝圈中为肿瘤)[4] 总结 RASA2 是一种 RAS GTPase 激活蛋白 (RasGAP),它是人类 T 细胞中新的信号检查点。这项研究通过体外实验与多种临床前模型强调了 RASA2 是一个有潜力的靶点,敲除该基因可以增强 T 细胞治疗癌症的持久性和...
Chimeric antigen receptor (CAR)-T-cell therapy offers great promise for DIPG treatment; however, several limitations need to be addressed. The goal of this study is to identify why CAR T cells are ineffective against DIPG and overcome this roadblock by improving the immune synapse (IS), or ...