虽然PROTAC靶向降解BTK表现出最低的脱靶效应,但还没有研究探索使用PROTAC靶向降解BTK来治疗自身免疫病。 2024年8月6日,清华大学刘万里、饶燏及北京大学肿瘤医院丁宁等人在Cell Discovery期刊发表了题为:PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase...
PROTAC 分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与 E3 泛素化连接酶连接起来，从而实现靶蛋白的多泛素化和蛋白酶体降解。图1. PROTAC 技术示意图近期，有两组科学家都利用 PROTAC 技术研制出了可以靶向降解 BTK 激酶的化合物，他们的研究成果分别发表在国际顶级期刊 PANS [4]和 Cell Research [5]。他们设计...
并开发出了PROTAC分子降解剂 NX-2127,它同时可靶向野生型和突变型 BTK,并为 CLL 患者提供临床益处。 BTK 介导 B 细胞活化、增殖和 BCR 下游信号传导。共价 BTK 抑制剂(例如伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼(百济的明星药物))可结合 BTK 中的半胱...
如果打一个比方来形容BTK-PROTAC与第一代和第二代BTKi有什么不同的话,可以把BTK想象成是一个无恶不作的坏蛋,先前的BTKi,即小分子的BTK抑制剂所作的事情是把BTK抓起来并关进监狱,这样BTK就无法再做恶了。但是,BTK与其它所有的坏蛋一样是非常狡猾的,可以通过突变来实现“越狱”。而BTK-PROTAC所作的事情是先...
NX-2127在不同种属的全血-血浆分配比基本一致,同时显示出对TMD8细胞中BTKC481S的DC50为31 nM。尽管NX-2127对小分子抑制剂耐药突变的亲和力降低,但依然保持着对其降解活性,这也说明了PROTAC在开发过程中存在着亲和力与降解活性关联较弱的现象。NX-2127对IKZF1/3存在着相似的降解,可以介导T细胞活化和IL-2的分泌。
因此,作者认为GSPT1的同时降解可能增强了BTK降解物在DLBCL中的治疗潜力,从而消除了PROTACs在这些类型淋巴瘤中的实际屏障。 研究内容 1.设计和优化BTK降解物中靶向GSPT1所需的特性 由于PROTACs的分子量远大于MG的分子量,因此PROTAC和MG技术整合的难点在于如何平衡两者的特性。基于作者之前开发的BTK PROTACs和最近关于靶向...
该研究通过两类自身免疫疾病小鼠模型并结合一系列体内体外实验展示最新一代BTK-PROTAC降解剂单体分子对自身免疫性疾病中自身抗体以及炎症产生的缓解和抑制作用，并发现BTK-PROTAC分子在抑制BTK非酶活的脚手架功能以及减轻单核/巨噬细胞主导的疾病进展方面相比于BTK抑制剂的优势。蛋白靶向降解技术（Proteolysis-targeting ...
HSK29116 是基于海思科的 PROTAC研发平台筛选出的全球首个申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物。截至目前,国内外尚无同靶点同机制产品进入临床试验,有望成为 first-in-class药物。 PROTAC是近几年医药研发的大热门,全称为Proteolysis-Targeting Chimeras,即蛋白水解靶向嵌合体,其结构看起来像哑铃一样,通过一个“...
2024年8月6日,清华大学生命学院/免疫所/生命中心刘万里团队,联合清华大学药学院饶燏团队和北京大学肿瘤医院丁宁团队携手在《细胞发现》(Cell Discovery)发表题为“PROTAC技术通过降解BTK蛋白缓解自身免疫疾病的炎症反应”(PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases)的...
2024年8月6日,清华大学生命学院/免疫所/生命中心刘万里团队,联合清华大学药学院饶燏团队和北京大学肿瘤医院丁宁团队携手在《细胞发现》(Cell Discovery)发表题为“PROTAC技术通过降解BTK蛋白缓解自身免疫疾病的炎症反应”(PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases)的...