这些靶点包括(1)激酶类,如RIPK2、BCR-ABL、EGFR、HER2、c-Met、TBK1、CDK2/4/6/9、ALK、Akt、CK2、ERK1/2、FLT3、PI3K、BTK、Fak等;(2)BET蛋白,如BRD2/4/6/9;(3)核受体,如AR、ER等;(4)其他蛋白,如MetAp-2、Bcl-xL、Sirt2、HDAC6、Pirin、SMAD3、ARNT、PCAF/GCN5、Tau、FRS2等。这其中就包括...
在这些成员中,抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL和MCL-1被证明是癌症治疗的关键靶点。 ABT263是一种双BCL-2/BCL-XL抑制剂。利用ABT263在MOLT-4细胞中发现了有效的BCL-XL降解剂171(DT2216,图31),该细胞的DC50值为63nM,Dmax值为90.8%。171能显著抑制MOLT-4细胞的增殖,优于其亲本化合物ABT263。与BCL-2、BCL-W和...
由于VHL和CRBN在皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞中的表达极低,因此基于VHL和CRBN的Bcl-xL PROTAC对CTCL的活性差。Zhou课题组进一步设计了包含IAPE3连接酶(在CTCL中具有高水平)配体的PROTAC8a,以有效降解CTCL细胞中的Bcl-xL。选择性Bcl-xL抑制剂...
2.DT2216通过VHL E3连接酶诱导BCL-XL的蛋白酶体降解 为了进一步证实DT2216通过VHL和蛋白酶体降解BCL-XL,我们首先检测了ABT263和VHL-L单独和联合对MOLT-4细胞中BCL-XL水平的影响,发现这些处理均未影响BCL-XL水平。此外,我们发现在MOLT-4细胞中加入过量的ABT263或VHL-L进行预孵育,可以抑制BCL-XL- DT2216 - VHL三...
图6.在KRASG12C突变的移植瘤模型中,DT2216对BCL-XL的降解增强了sotorasib的抗肿瘤作用 研究结论:DT2216+sotorasib联合治疗产生了显著的肿瘤抑制作用,而且联合治疗是相当安全的。 结果与讨论 总之,作者的研究表明,DT2216提高了sotorasib的治疗效果,这值得对该组合进行临床试验,特别是在KRASG12C突变的CRC患者中,否...
1.DT2216通过将BCL-XL靶向于VHL E3连接酶降解,显示出更高的抗肿瘤能力,同时降低了血小板毒性 通过分析人类血小板RNA测序数据,我们确定VHL是一种在人类血小板中最低表达的E3连接酶。我们通过免疫印迹的方法证实了这一发现,VHL在血小板中几乎没有表达。然而,除了VHL-null786-O肾细胞癌(RCC)细胞株外,在多种人类肿瘤...
在过去的一年里,已经开发出 homo - PROTAC 用于靶向降解 VHL 和 CRBN。尽管最近开发的大多数 PROTAC 都使用基于结合 E3 的小分子,但有一些例子则是使用 HIF-1α 肽作为与 E3 结合的部分,用于靶向降解目标蛋白,如:Smad3,Akt,Tau,和Bcl-xL。 如今,PROTAC 技术目前已经成为药物研发的新策略,随着越来越多的 ...
组织选择性 PROTAC 开发最成功的例子之一是 BCL-xL PROTAC。BCL-xL 是一种经过充分验证的癌症靶点,但传统的 BCL-xL 抑制剂(如 ABT263)显示出靶向性、剂量限制性血小板毒性。 为了减少这种情况的发生,人们开发了一种 BCL-xL PROTAC (DT2216),它通过招募 VHL E3 连接酶来靶向 BCL-xL 进行降解。研究发现 DT...
研究结论:与ABT263相比,DT2216是一种BCL-XLPROTAC,具有提高抗肿瘤效力和降低血小板毒性的作用。 2.DT2216通过VHL E3连接酶诱导BCL-XL的蛋白酶体降解 为了进一步证实DT2216通过VHL和蛋白酶体降解BCL-XL,我们首先检测了ABT263和VHL-L单独和联合对MOLT-4细胞中BCL-XL水平的影响,发现这些处理均未影响BCL-XL水平。此外...
为了减少这种情况的发生,人们开发了一种 BCL-xL PROTAC (DT2216),它通过招募 VHL E3 连接酶来靶向 BCL-xL 进行降解。研究发现 DT2216 对各种 BCL-xL 依赖性白血病细胞系更有效。最重要的是,它对血小板的毒性比 ABT263 低得多,因为 VHL 在血小板中的...