AKT 作为 PI3K/AKT/mTOR 通路的关键中心节点,一直以来被认为是一种极具临床潜力的泛癌种治疗新靶点。但 AKT 三个亚型的高度同源性,使得开发选择性的 AKT 抑制剂非常困难,因此目前针对 AKT 的策略主要集中在开发与 ATP 竞争的活性位点抑制剂、靶向 PH 结构域...
癌基因的突变或过表达,如转录因子(例如, STAT3)和信号转导因子(如PI3K/AKT/mTOR),已被报道通过诱导非程序性细胞生长和增殖来促进癌症的发展。在黑色素瘤中,PI3K/AKT/mTOR和STAT3信号通路的异常激活经常被检测到。PI3K/Akt/mTOR信号通路是黑色素瘤中研究最多的致癌通路之一。它的过度激活与许多关键的癌症行为有关,...
AKT 具有部分活性,而调节域丝氨酸位点的磷酸化则使 AKT 的活性进一步提高,且稳定其活性结构。AKT1 的 PH 结构域存在突变位点 E17K,可介导 AKT1 及其下游通路的持续激活,促进肿瘤形成。 03 mTOR mTOR 由 mTOR 复合体 1(mTORC1)和 mTOR 复合体 2(mTORC2)组成。mTORC1 位于 AKT 下游,通过增强原癌基因的转录,...
Akt以序列依赖的方式磷酸化下游效应子,通常识别含有共有磷酸化基序R-X-R-X-X-S/T的底物。Akt信号传导的下游效应是广泛的,通过激活其下游效应子来促进肿瘤细胞的生存、增殖、生长和代谢。 01 mTOR mTOR是PI3K相关激酶家族的非典型成员,通常组装成复合物mTORC1...
PI3K-AKT-mTOR是经典的响应胰岛素信号的通路。当进食后,被分解的葡萄糖进入血液促进胰岛素的释放,胰岛素作为响应营养富余的信号,会指导细胞进行吸收利用这些营养。 Insulin首先结合细胞表面受体通过IRS1激活PI3K-AKT通路,AKT直接促进Glucose的吸收,同时通过AKT-TSC1/2-RheB-mTORC1激活mTORC1的活性,mTORC1进一步指导合成利用...
▲PI3K-Akt 信号通路的下游效应子&细胞功能 1)mTOR mTOR,作为PI3K相关激酶家族中的非典型成员,通常与其他蛋白结合形成两个关键复合物:mTORC1和mTORC2,在细胞内的多个生物过程中扮演着举足轻重的角色。具体来说,mTORC1复合体由mTOR、mLST8、raptor和PRAS40等蛋白质组成,它通过磷酸化S6K1和4EBP1这两种关键的底物来...
mTORC2由mTOR和rictor蛋白结合形成,通过对小GTP酶Rho、Rac的作用,提高蛋白激酶C(PKC)磷酸化水平,进而调控肌动蛋白细胞骨架,未发现对雷帕霉素的敏感性Akt激活mTORC1后产生的下游产物S6K1对Akt进行负反馈,而激活的mTORC2对Akt具有正反馈·PTEN:PTEN(phosphatase and tensin homologue)是一种47kd的双重特异性磷酸酶,...
III类PI3K由氨基酸激活,而总活化PI3K使PIP2肌醇头的第三个碳原子磷酸化并转化为PIP3,进而通过PDK1和RAC激活AKT,而这一转化过程可被PTEN抑制。此外,IGF-1与IGF1R联合作用,可以募集IRS-1和I类PI3K,参与PIP2向PIP3的转化;mTORC2可以通过影响Akt的磷酸化进而影响Akt的活性,进而通过TSC1/2影响下游的mTORC1,而Akt和...
AKT通过中断CREB/CBP/Torc2的结合抑制肝脏中的糖异生，通过抑制GSK-3诱导糖原的合成，通过激活SREBP-1C，USF1和LXR来促进脂肪酸的合成，同时通过AKT-TSC1/2-RheB-mTORC1激活mTORC1的活性，mTORC1进一步指导合成利用glucose进行生物合成相关的酶进行营养的储存。胰岛素激活mTORC1大部分情况下是和糖代谢相关，而IGF（...
结论1:PI3K-AKT-mTOR信号通路→调控→SREBP1高表达;SREBP1→介导→脂生成→→促进→铁死亡抵抗。 结论2:将雷帕霉素 (mTOR)C1 抑制与铁死亡诱导相结合,在激活 PI3K 突变的乳腺癌和在 10 号染色体 (PTEN) 上缺失了磷酸酶和张力蛋白同源物的前列腺癌的异种移植小鼠模型中出现了明显的肿瘤抑制效果。